一类5-溴-咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-羧酸酯及其相应酸的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及精细有机合成技术领域，特别涉及一类5-溴-咪唑并[1，2-A]嘧 啶-3-羧酸酯及其相应酸的合成方法。
【背景技术】
[0002] 咪唑并[1，2-A]嘧啶羧酸类化合物是一类非常重要的含氮稠杂环化合物，因其特 定的生理活性成为有机化学家和药物化学家的研究热点。许多咪唑并[1，2-A]嘧啶羧酸 类化合物对许多靶标酶等有明显的抑制效果具有抗病毒、抗细菌、抗微生物和抗细胞分裂 素活性，咪唑并[1，2-A]嘧啶羧酸类化合物亦被用于胃溃疡、糖尿病和精神病等的药物特 别是在治疗肿瘤方面的研究。例如咪唑并[1，2-A]嘧啶羧酸类化合物被用于II型糖尿病 的研究（Journal of Medicinal Chemistry (2010) ,53 (15) ,5620-5628)。研究发现咪唑并 [1，2-A]啼啶-3-羧酸酯在抗结核病、降低代谢的醛氧化酶、Gpbarl受体调节剂的研究中 有重要的意义（Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters (2014) ,24 (15) ,3493-3498)， (Journal of Medicinal Chemistry(2011), 54(21), 7705-7712), (PCT Int.Appl. (2013), WO 2013057650 Al Apr 25, 2013),(PCT Int. Appl. (2012), WO 2012143796 A2 Oct 26, 2012)〇
[0003] 文献报道的咪唑并[1，2-A]嘧啶-3-羧酸酯及其相应酸的合成方法之一是采用 2- 氨基嘧啶与乙基2-溴-3-羰基丁酸酯回流反应36小时，然后经氢氧化锂碱水解和酸化 得到目标产物-Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters, 24 (15)，3493-3498, 2014。
[0005] 文献报道的咪唑并[1，2-A]嘧啶-3-羧酸酯及其相应酸的另一合成方法即将 3- 乙氧基丙烯酸乙酯与NBS反应生成相应的溴化物，然后与2-氨基-5-甲基嘧啶反应生成 相应的咪唑并[1，2-A]啼啶-3-羧酸酯，经水解和酸化而得到酸（Journal of Medicinal Chemistry, 7705-7712,2011)
[0007] 文献报道的咪唑并[1，2-A]嘧啶-3-羧酸酯及其相应酸的另一合成方法即 将2-氨基-5-甲基嘧啶与3-溴丙酮酸乙酯在乙醇中反应分别得到混合的乙基咪唑并 [1，2-A]嘧啶-3-羧酸酯和乙基咪唑并[1，2-A]嘧啶-2-羧酸酯（Journal of Medicinal Chemistry, 5620-5628, 2010)〇
[0009] 上述合成路线反应条件苛刻，反应选择性差，反应时间长，收率也较低。
【发明内容】
[0010] 针对上述现有技术的不足，本发明提供一类5-溴-咪唑并[1，2-A]嘧啶-3-羧酸 酯及其相应酸的合成方法，解决现有一类5-溴-咪唑并[1，2-A]嘧啶-3-羧酸酯及其相应 酸反应条件苛刻、反应收率低的问题。
[0011] 本发明的技术方案是这样实现的：
[0012] -类5-溴-咪唑并[1，2-A]嘧啶-3-羧酸酯及其相应酸的合成方法，包括以下步 骤：
[0013] 1)以式⑴化合物为原料，与式⑵化合物反应，生成式⑶化合物；
[0014]
[0015] 2)式⑶化合物与alpha卤代酸酯反应，经提纯后获得一类5-溴-咪唑并 [1，2-A]嘧啶-3-羧酸酯；
[0016]
[0017] 3) -类5-溴-咪唑并[1，2-A]嘧啶-3-羧酸酯经碱水解、酸化得一类5-溴-咪 唑并[1，2-A]嘧啶-3-羧酸；
[0018]
[0019] 其中，R1 为的-H、-F、-Cl、-Br、-CN、-CCH、-NO 2、-OMe、(；-(：4的烷基或 C 3-C5的环烷 基；私为独立的-H、-F、-Cl、-Br、-CN、-CCH、-NO 2、-OMe、C1-C4的烷基或 C 3-C5的环烷基；R 3 为或C1-C4的烷基；X为-Cl、-Br或-I ;R 4为C fC4的烷基。
[0020] 其中，优选地，所述式（3)化合物由式（3a)化合物和式（3b)化合物组成，所述式 (3a)化合物为cis异构体，所述式（3b)化合物为trans异构体。
[0021] 其中，优选地，所述步骤1)中的反应是在溶剂中进行的，所用的溶剂为二氯甲烷、 1，2-二氯乙烷、氯仿、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙腈、甲苯、二甲苯、乙醚、丁醇和异丙醇中任意 一种。
[0022] 其中，优选地，所述步骤1)中的反应是在无溶剂条件下进行的。
[0023] 其中，优选地，所述步骤1)中的反应温度为0~80°C。
[0024] 其中，优选地，所述步骤1)中式（3)化合物的提纯方法为萃取、重结晶、减压蒸馏 或柱层析。
[0025] 其中，优选地，所述步骤2)中的反应是在溶剂中进行的，所用的溶剂为二氯甲烷、 氯仿、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙腈、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、DMF和甲苯中的任意一种； 所述步骤2)中的反应温度为0~150°C;所述步骤2)中的提纯方法为萃取、重结晶或柱层 析。
[0026] 其中，优选地，所述步骤3)中的反应温度为15~90°C。
[0027] 其中，优选地，所述步骤3)中碱水解步骤所用的碱为NaOH、KOH、LiOH或K3PO 4JZf 述酸化步骤所用的酸为盐酸、醋酸或硫酸。
[0028] 其中，式⑵化合物的化学名为N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛（或酮）；式⑶化 合物的化学名为（E)-N' -(5-bromopyrimidin-2-yl)-N，N-dimethylformimidamide〇
[0029] 其中，所述式（3)化合物由式（3a)化合物和式（3b)化合物组成，所述式（3a)化 合物为cis异构体，所述式（3b)化合物为trans异构体。
[0031] 本发明的有益效果：
[0032] 1.本发明的合成方法合成路线短、产率高、原料易得。
[0033] 2.本发明的合成方法反应条件温和，反应时间适中，过程易于控制，后处理简单。
[0034] 3.本发明的反应选择性高、许多活性官能团不需保护。
【具体实施方式】
[0035] 下面对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例 仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通 技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范 围。
[0036] 实施例1
[0037] 本实施例提供5-溴咪唑并[1，2-A]嘧啶-3-甲酸乙酯的合成方法，其结构式如
下：
[0038]
[0039] 在一 50ml的单口圆底烧瓶中加入N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛（IOmL)和2-氨 基-5-溴嘧啶（3. 46g，20mmol)加热回流搅拌反应0.5小时，TLC表明反应完成，得N，N-二 甲基-Ν' -2-(5-溴-嘧啶）基-甲脒中间体，旋转蒸发除去多余的N，N-二甲基甲酰胺二 甲基缩醛，加入N，N-二甲基甲酰胺（DMF，15mL)，NaHC0 3(2. 5g，30mmol)和溴乙酸乙酯（5g， 30mmol)，加热回流2小时，反应结束，冷至室温，加入60mL水和20mL乙酸乙酯萃取，分出有 机相，水相用乙酸乙酯萃取（3 X 20mL)，合并有机相，用水洗涤（2 X 15mL)，20mL饱和食盐水 洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液旋转蒸发除去溶剂后得5-溴咪唑并[1，2-A]嘧啶-3-甲 酸乙酯粗产品，该粗产品经正己烷：乙酸乙酯=5 :1(体积比）的混合溶液重结晶得纯品 4. 32g，产率 80%。
[0040] 其中，步骤2)中所用的溶剂也可为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙腈、甲 醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇和甲苯中的任意一种。步骤2)中得到的5-溴咪唑并[1，2-A] 嘧啶-3-甲酸乙酯粗产品也可采用重结晶或柱层析精制。
[0041] 本实施例并提供5-溴咪唑并[1，2-A]嘧啶-3-甲酸的合成方法，其结构式如下：
[0042]
[0043] 在一 50mL单口烧瓶中加入6-溴咪唑并[1，2-A]嘧啶-3-甲酸乙酯（4. 32g， 16mmol)和20mL甲醇中，把氢氧化钠（I. 92g，48mmol)溶解于5mL水中，加入到反应瓶中，室 温下搅拌3h，TLC表明反应完成，用30%的盐酸中和至pH = 4,抽滤，滤饼用少量水洗涤，干 燥后即得5-溴咪唑并[1，2-A]嘧啶-3-甲酸纯品3. 52g，产率91%。
[0044] 实施例2 :
[0045] 本实施例提供5-溴咪唑并[1，2-A]嘧啶-3-甲酸乙酯的合成方法，其结构式如 下：
[0046]
[0047] 在一 100mL的单口圆底烧瓶中加入N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛（50mL)、2-氨 基-5-溴嘧啶（6. 92g，40mmol)和二氯甲烷（30ml)，在室温下搅拌反应2h，TLC表明反应完 成，得N，N-二甲基-Ν' -2- (5-溴-嘧啶）基-甲脒中间体，旋转蒸发除去多余N，N-二甲基 甲酰胺二甲基缩醛，加入Ν，Ν-二甲基甲酰胺（DMF，25mL)，NaHC0 3(6. 72g，80mmol)和溴乙酸 乙酯（10g，60mmol)，加热回流1小时，反应结束，冷至室温，将溶液转移到一个250mL的圆底 烧瓶，加入SOmL水和30mL乙酸乙酯萃取，分出有机相，水相用乙酸乙酯萃取（3X 30mL)，合 并有机相，用水洗涤（2 X 20mL)，30mL饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液旋转蒸 发除去溶剂后得5-溴咪唑并[1，2-A]嘧啶-3-甲酸乙酯粗产品，该粗产品经正己烷：乙酸 乙酯=5 :1 (体积比）的混合溶液重结晶得纯品7. 31g，产率67. 5%。
[0048] 其中，本实施例中步骤1)中所用的溶剂也可为1，2_二氯乙烷、氯仿、四氢呋喃、 乙酸乙酯、乙腈、甲苯、二甲苯、乙醚、丁醇和异丙醇中任意一种。步骤1)得到的N，N-二甲 基-Ν' -2-(5-溴-嘧啶）基-甲脒中间体提纯方法也可采用萃取、重结晶或柱层析。
[0049] 本实施例并提供5-溴咪唑并[1，2-A]嘧啶-3-甲酸的合成方法，其结构式如下：
[0050]
[0051] 在一 50mL单口烧瓶中加入6-溴咪唑并[1，2-A]嘧啶-3-甲酸乙酯（7.31g， 27mmol)和20mL甲醇中，把氢氧化钠（3. 24g，81mmol)溶解于5mL水中，加入到反应瓶中，加 热至90°C保温反应5h，TLC表明反应完成，用30%的盐酸中和至pH = 4,抽滤，滤饼用少量 水洗涤，干燥后即得5-溴咪唑并[1，2-A]嘧啶-3-甲酸纯品5. 72g，产率87%。
[0052] 实施例3 :