6-n-（2-（甲硫基）乙基）-2-（（3,3,3-三氟丙基）硫代）-9h-嘌呤及其制备方法和应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物合成技术领域，涉及一种新化合物6-N- (2-(甲硫基）乙 基）-2- ((3, 3, 3-三氟丙基）硫代）-9H-嘌呤及其制备方法和在坎格雷洛合成中的应用。
【背景技术】
[0002] 坎格雷洛（Cangrelor)是非噻吩并吡啶类、可逆性、直接P2Y12受体拮抗剂，为一 种小分子药物，静脉给药后不需要通过肝脏转化成其他活性代谢物，对P2Y12受体的选择 性远远高于P2Y1和P2X1受体，且半衰期短，给药后血小板功能恢复快。阿斯利康进行了 I 期和II期临床研究，于2003年12月将除日本，中国，韩国，台湾和泰国以外的坎格雷洛的 全球开发和销售权许可给Medicines公司。Medicines公司经过十年的临床研究，终于2013 年3月取得了坎格雷洛的关键性III期临床研究阳性结果，于2015年分别获欧盟、美国批准 上市。
[0003] 坎格雷洛的的化学名为：N-[2-(甲硫基）乙基]-2-[ (3,3,3-三氟丙基）硫 代]-5' -腺苷酸，带二氯亚甲基二磷酸四钠盐的单酐，其结构式如下：
关于坎格雷洛（Cangrelor)的合成方法，目前仅有文献（J. Med. Chem. 1999，42， 213-220)报道了其合成工艺路线，如以下反应式所示：
该路线中起始原料2-巯基腺苷市场供应较少，而自己合成该原料时需用到剧毒品二 硫化碳，反应副产物为剧毒硫化氢，对人体和环境具有极大的破坏作用，不利于工业化生 产，另外在第二步上乙酰基保护和第三步氨基烷基化过程中反应效果不理想，收率较低。基 于上述原因，十分需要寻找一条坎格雷洛的合成新方法。
【发明内容】
[0004] 本发明提供一种新的化合物，即式（IV)化合物，名称为6-N- (2-(甲硫基）乙 基）-2- ((3, 3, 3-三氟丙基）硫代）-9H-嘌呤，还提供了该新化合物的制备方法，并针对现 有合成领域中坎格雷洛合成方法的局限性，本发明提供了利用该新化合物作为中间体在合 成坎格雷洛中的应用，目的在于克服坎格雷洛的合成方法在现有合成领域的局限性，提供 一种可操作性强，易于工业化生产的坎格雷洛（Cangrelor)的全合成新方法。
[0005] 本发明的技术方案如下： 一种新化合物6-N- (2-(甲硫基）乙基）-2- ((3, 3, 3-三氟丙基）硫代）-9H-嘌呤，如 式（IV )所示：
[0006] 上述新化合物6-N- (2-(甲硫基）乙基）-2- ((3, 3, 3-三氟丙基）硫代）-9H-嘌 呤的制备方法为： 以式（XI)所示的硫代巴比妥酸与1-碘-3, 3, 3-三氟丙烷为起始原料，在碱性条件 下经烷基化反应得到式（X )化合物2- ((3, 3, 3-三氟丙基）硫代）嘧啶-4, 6-二醇，再以 式（X )化合物经硝化反应得到式（IX )化合物5-硝基-2- ((3, 3, 3-三氟丙基）硫代） 嘧啶-4, 6-二醇，式（IX )化合物经三氯氧磷氯化得到式（VID )化合物4, 6-二氯-5-硝 基-2- ((3, 3, 3-三氟丙基）硫代）嘧啶，式（W)化合物经硝基还原得式（W)化合物 4, 6-二氯-5-氨基-2- ((3, 3, 3-三氟丙基）硫代）嘧啶，式（W)化合物经氨基取代得式 (VI)化合物6-氯-4, 5-二氨基-2-((3, 3, 3-三氟丙基)硫代)嘧啶，式（VI)化合物和原 甲酸三乙酯反应环合得到式（V )化合物6-氯-2-( (3, 3, 3-三氟丙基)硫代)-9H-嘌呤，式 (V )化合物在碱性条件下与2-(硫代甲基）乙胺缩合得式（IV)化合物，即6-N-(2-(甲 硫基）乙基）-2- ((3, 3, 3-三氟丙基）硫代）-9H-嘌呤，如工艺1所示：
[0007] 具体地，上述新化合物6-N- (2-(甲硫基）乙基）-2- ((3, 3, 3-三氟丙基）硫 代）-9H-嘌呤的制备方法，包括以下步骤： 1) 将式（XI)化合物硫代巴比妥酸加入水中，室温下分批加入碱，然后保持室温搅拌 〇. 5~lh，再依次向体系中加入反应溶剂和1-碘-3, 3, 3-三氟丙烷，加入完毕后，于20~ 80°C搅拌反应6~24h，反应完成后，用稀盐酸调节体系pH值在2. 5,过滤，滤饼经水洗、干 燥，得式（X)化合物； 2) 室温下，将硝化剂加入到冰乙酸中，然后分批加入式（X )化合物，加入完毕后，保 持室温搅拌反应0. 5~2h，反应完成后，将反应液加入到冰水中，析出固体，过滤，滤饼经洗 涤、干燥，得式（K)化合物； 3) 室温下，依次将式（IX )化合物和碱加入到氯代试剂中，然后于80~IKTC搅拌反 应0. 5~3h，反应完成后，减压蒸馏除去未反应的氯代试剂，然后将体系加入冰水中，经萃 取、分液得有机相，有机相经洗涤、干燥、脱色、真空旋干除去溶剂，得式（W)化合物； 4) 室温下，将式（W)化合物溶于反应溶剂中，加入与反应溶剂同体积的水，再加入还 原剂，然后于20~60°C反应0. 5~2h，反应完成后，将体系过滤，滤液经萃取、分液得有机 相，有机相经洗涤、干燥、脱色、真空旋干除去溶剂，得式（W)化合物； 5) 室温下，将式（W)化合物溶于反应溶剂中，再加入氨水，然后将反应体系置于密闭 环境中，于体系外温80~130°C反应6~24h，反应完成后，过滤，滤饼经洗涤、烘干，得式 (VI)化合物； 6) 室温下，将式（VI)化合物加入到原甲酸酯中，然后滴加浓盐酸，滴加速率为6~ 8mL/min,滴加完毕后，室温搅拌反应0. 5~2h，反应完成后，将反应体系过滤，滤饼用石油 醚淋洗、烘干，得式（V )化合物； 7) 室温下，将半胱胺盐酸盐溶于反应溶剂中，降温至0°C，向体系中加入碱，然后于0°C 保温反应10~60min，氮气氛围下向体系中滴加碘甲烷，滴加速率为6~8mL/min，滴加完 毕后，升至室温反应2~6h，向体系中加入碱，然后分批加入式（V )化合物，升温至回流温 度反应2~10h，反应完成后，向反应体系中加水，搅拌O~30min，过滤，滤饼用水洗涤、烘 干，得式（IV)化合物。
[0008] 上述步骤1)中，所述的碱为有机碱或无机碱，有机碱优选醇钠、三乙胺、二异丙基 乙胺、三正丁胺或1，8-二氮杂二环[5.4.0] 十一碳-7-烯（DBU)等，无机碱优选Li0H、Na0H、 KOH、CsOH、Ca(0H)2、NaHC03、Na2C03、K 2CO3S Cs 20)3等；所述的碱优选分 3 批加入； 上述步骤1)中，所述的反应溶剂选自二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、丙酮、四氢 呋喃、二氧六环或吡咯烷酮类； 上述步骤1)中，所述的式（XI)化合物硫代巴比妥酸与1-碘-3, 3, 3-三氟丙烷、碱的 摩尔比为1 :(1~3) :(2~5)，优选I :2 :2. 2 ; 上述步骤1)中，所述的式（XI)化合物硫代巴比妥酸在水中的浓度为0. 2~0. 5g/ml ; 上述步骤1)中，所述的式（XI)化合物在反应溶剂中的浓度为0. 5g/ml ; 上述步骤1)中，所述的稀盐酸，浓度为2mol/L ; 上述步骤1)中，优选反应温度为40~60°C，反应时间8~12h ; 上述步骤2)中，所述的硝化剂选自硝酸、发烟硝酸、硝酸与浓硫酸组成的混酸、硝酸盐 与浓硫酸的混合或硝酸与醋酐生成的混酐等； 上述步骤2)中，所述的式（X )化合物优选分3批加入； 上述步骤2)中，所述的式（X )化合物与硝化剂的摩尔比为I : (1~3)，优选1 :2 ; 上述步骤2)中，所述的式（X )化合物在冰乙酸中的浓度为0. 2~0. 5g/ml ; 上述步骤3)中，所述的碱选自吡啶、4-二甲氨基吡啶（DMAP)、N-甲基吗啡啉、三乙胺、 二异丙基乙胺或1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯（DBU)等； 上述步骤3 )中，所述的氯代试剂为氯化氢、草酰氯、氯化亚砜、三氯氧磷、三氯化磷或五 氯化磷等； 上述步骤3)中，所述的式（IX )化合物与氯化试剂、碱的摩尔比为1 : (5~10) : (0~ 5)； 上述步骤3)中，所述的洗涤，为先后用饱和碳酸氢钠和饱和食盐水各洗涤2次； 上述步骤4)中，所述的反应溶剂为质子溶剂或非质子溶剂，质子溶剂优选甲醇、乙 醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇或水等，非质子溶剂优选四氢呋喃、乙腈，二氧六环或 N，N-二甲基甲酰胺（DMF)等； 上述步骤4)中，所述的还原剂为金属/冰乙酸，优选铁粉/冰乙酸或锌粉/冰乙酸体 系；所述的式（VID )化合物与还原剂中的金属、冰乙酸的摩尔比为1 : (5~10) : (5~10)， 优选 1 : (8 ~10) : (8 ~10); 上述步骤4)中，所述的还原剂还可以为硝基贵金属还原剂，贵金属为镍、钯或钼，此时 反应需在氢气氛围下进行；式（W )化合物与硝基贵金属还原剂的质量比为1 : (〇. 02~ 0.2)，优选 I :(0.05 ~0· 1); 上述步骤4)中，所述的式（VDI)化合物在反应溶剂中的浓度为0. 2~0. 4g/ml ; 上述步骤4)中，所述的洗涤，为先后用饱和碳酸氢钠和饱和食盐水各洗涤2次； 上述步骤5)中，所述的反应溶剂为质子溶剂，优选甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、 叔丁醇或水等； 上述步骤5)中，所述的式（VII)化合物在反应溶剂中的浓度为0. 5~lg/ml ; 上述步骤5)中，所述的氨水加入体积为5~10mL/g式（W )化合物； 上述步骤5)中，优选反应温度为100~120°C，优选反应时间8~12h ; 上述步骤5)中，滤饼洗涤时，洗涤剂优选异丙醇； 上述步骤6)中，所述的原甲酸酯为原甲酸三甲酯或原甲酸三乙酯； 上述步骤6)中，所述的式（VI)化合物在原甲酸酯中的浓度为0. 1~0. 2g/ml ; 上述步骤6)中，所述的式（VI)化合物与浓盐酸中盐酸的摩尔比为I : (1~3)，优选 I ：2, 5 ； 上述步骤7)中，所述的反应溶剂选自二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、丙酮、四氢 呋喃、二氧六环、吡咯烷酮类或醇类溶剂，其中醇类溶剂优选甲醇、乙醇或异丙醇； 上述步骤7)中，所述的碱为有机碱或无机碱，有机碱为醇钠、三乙胺、二异丙基乙胺、 三正丁胺或1，8-二氮杂二环[5. 4.0] ^碳-7-烯（DBU)等，无机碱为LiOH、NaOH、K0H、 CsOH、Ca (OH) 2、NaHC03、Na2C03、K2CO 3或 Cs 2C03等； 上述步骤7)中，所述的式（V )化合物与半胱氨盐酸盐、碘甲烷、碱的摩尔比为I : (I~ 3) : (1~3) : (3~6)，优选I : (1. 5~2) : (1. 5~2) : (4~5);戶斤述的碱分两次加入，摩尔 比为1 :(1~2); 上述步骤7)中，所述的半胱氨盐酸盐溶于反应溶剂中的浓度为0. 04~0. 2g/ml，优选 0. 05-0. lg/ml ； 上述步骤7)中，所述的水加入量为与反应溶剂同体积； 上述步骤7)中，所述的式（V )化合物优选分3批加入。
[0009] 本发明新化合物6-N- (2