一种光学异构体2s,4r,2’s-伊曲康唑晶型及制备方法与应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及光学异构体2S，4R，2' S-伊曲康唑，尤其是涉及光学异构体 2S，4R，2' S-伊曲康唑晶型及制备方法与应用。
【背景技术】
[0002] 伊曲康唑是一种三唑类广谱抗真菌药物，其英文名称为Itraconazole，中文化学 名顺-4- [4- [4- [4- [ [-2- (2, 4-二氯苯基）-2- (1H-1，2, 4-三唑-1-基甲基）-1，3-二氧 戊环-4-基]甲氧基]苯基]哌嗪-1-基]苯基]-2-[ (2' S)-1-甲基丙基]_1，2, 4-三 唑-3-酮。伊曲康唑有3个手性碳原子，共有8种光学异构体，抗真菌临床使用的是其结构 中二氧环戊烷上4个顺式异构体的混合物，对应为2S, 4R, 2'S-伊曲康唑、2S, 4R, 2'R-伊曲 康唑、2R, 4S, 2' S-伊曲康唑及2R, 4S, 2' R-伊曲康唑。
[0003] 近期，文献ChemBiol, 2007(2) :263-70报道了伊曲康唑具有潜在的抑制血管 内皮细胞增生作用，而其他抗真菌药物如氟康唑、酮康唑等却对血管内皮细胞无影响； CN101711156 A公开了一种伊曲康唑单一手性纯异构体预防和治疗血管新生相关疾病的方 法，伊曲康唑异构体可以抑制肿瘤新生血管，是抗肿瘤的候选化合物。
[0004] 消旋的伊曲康唑在临床上的严重不良反应包括胃肠道不适，如厌食、恶心、腹痛和 便秘，少见的副作用包括头痛、可逆性氨基转移酶升高、月经紊乱、头晕和过敏反应（如瘙 痒、红斑、风团和血管性水肿），尤其是肝毒性，一般一个疗程为半个月，对肝脏的损伤非常 明显，严重者会发生肝功能衰竭导致死亡，在治疗过程中通常不被作为一线用药。文献DRUG METABOLISM AND DISPOSITION. 2006,34:583-590.报道了伊曲康唑四个顺式异构体的人体 内代谢研究结果表明，只有2R，4S，2' R和2R，4S，2' S能够被CYP3A4代谢成羟基伊曲康唑、 酮基伊曲康唑和N-脱烷基伊曲康唑，而2S，4R，2' R和2S，4R，2' S不能被代谢，因而具有更 高的生物利用度，肝细胞毒性实验测试也表明，伊曲康唑异构体2S，4R，2' S和2R，4S，2' S 具有更高的安全性，因此，制备单一异构体2S，4R，2' S-伊曲康唑的稳定结晶，对于进一步 研究该化合物的物理化学性质，研究其药物组合及临床应用，具有十分重要的意义。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的是针对现有技术存在的不足，提供一种新的光学异构体 2S，4R，2' S-伊曲康唑晶型，具有很好的稳定性，具有较好的药物活性。
[0006] 为实现上述目的，本发明采用的技术方案是：
[0007] -种光学异构体2S，4R，2' S-伊曲康唑晶型，所述光学异构体2S，4R，2' S-伊曲康 唑晶型X衍射数据如下表所示：
[0008]
：〇.
[0009] 用晶面距d表示，在丨4.919A、5.010人和4.6%人处有衍射峰。光学异构体 2S，4R，2' S-伊曲康唑晶型的X射线衍射图如图1所示。
[0010] 其DSC图谱，在162. 3°C有吸热峰。光学异构体2S，4R，2' S-伊曲康唑晶型的DSC 图谱如图2所示。
[0011] 其熔程为 162. 5 °C ~162. 9 °C。
[0012] 本发明还提供了一种所述光学异构体2S，4R，2' S-伊曲康唑晶型的制备方法，包 括如下步骤：
[0013] (1)将2S，4R，2'S-伊曲康唑溶解在40~100°C有机溶剂中，所述的有机溶剂为正 丁醇、异丙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯、乙腈、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃或者它 们的混合溶剂；
[0014] (2)边搅拌，边降温，降温至35~55 °C，析出晶体，继续降温至0~25 °C，保温搅拌 养晶至析晶完全；
[0015] (3)真空抽滤或离心分离，收集晶体，鼓风或真空干燥，得到2S，4R，2'S_伊曲康唑 结晶。
[0016] 步骤⑴中，溶质和溶剂的质量体积比为1:5~1:40。
[0017] 步骤⑵中，降温幅度为每分钟rc~10°C，养晶温度为0~25°C，养晶时间为 0· 5 ~IOh0
[0018] 步骤（3)中，干燥温度为30 °C~90 °C。
[0019] 本发明还提供了一种所述光学异构体2S，4R，2' S-伊曲康唑晶型在制备用于抗真 菌感染和治疗肿瘤药物中的应用。
[0020] 本发明还提供了药物组合物，包括所述的一种光学异构体2S，4R，2' S-伊曲康唑 晶型。
[0021] 本发明与现有技术相比，具有以下优点：
[0022] 本发明所述的光学异构体2S，4R，2' S-伊曲康唑晶型晶体单一，纯度更高，稳定性 更好，溶解度较高，具有很好的药物活性和较高的生物利用率。本发明的制备方法简单，成 本较低，容易实现规模化、工业化生产。所述的光学异构体2S，4R，2'S_伊曲康唑晶型，以及 含有该晶型的药物组合物，不仅可用于抗真菌感染，还是一种有效的mTOR抑制剂，因此还 可用于各种肿瘤（如非小细胞肺癌、前列腺癌等）的治疗。
【附图说明】
[0023] 图1是光学异构体2S，4R，2' S-伊曲康唑晶型的X射线衍射图。
[0024] 图2是光学异构体2S，4R，2' S-伊曲康唑晶型的DSC图谱。
【具体实施方式】
[0025] 下面结合附图和【具体实施方式】，进一步阐明本发明，应理解这些实施方式仅用于 说明本发明而不用于限制本发明的范围，在阅读了本发明之后，本领域技术人员对本发明 的各种等价形式的修改均落于本申请所附权利要求所限定的范围。
[0026] 本发明公开了一种光学异构体2S，4R，2'S_伊曲康唑晶型，具有如图1所表示的X 射线衍射谱图。本领域技术人员应当理解，本发明所述的光学异构体2S，4R，2'S_伊曲康唑 晶型不仅仅限于在上述2 Θ角处出现的衍射峰，还应当包括由于受到如实验误差等因素的 影响而在上述2 Θ角的±〇.〇2°内出现的衍射峰，应当也在本发明的保护范围内。
[0027] 如图1所示，一种光学异构体2S，4R，2' S-伊曲康唑晶型，所述光学异构体 2S，4R，2' S-伊曲康唑晶型X衍射数据如下表所示： 表1 2S，4R，2' S-伊曲康唑结晶的X衍射数据
[0028]
[0030] ，用晶面距d表示，/I:丨4.919A、5.010A和4.6Q6人处有衍射峰。用晶面距d表 示，在约 14.919A、12.203A、9.()81 A、8.659A、7.404A、7.268,4、6.401 A、6.128A、 5.0101 和4.546人;:处有一个或多个特征衍射峰。
[0031] 如图2所示，光学异构体2S，4R，2' S-伊曲康唑晶型的DSC图谱，在162. 3°C有吸 热峰，其熔程为162. 5°C~162. 9°C。
[0032] 本发明还提供了一种所述光学异构体2S，4R，2' S-伊曲康唑晶型的制备方法，包 括如下步骤：
[0033] (1)将2S，4R，2'S_伊曲康唑溶解在40~KKTC有机溶剂中，所述的有机溶剂为正 丁醇、异丙醇、乙酸乙