一种药物中间体2-n-丁基-4（5）-氯-5（4）-甲醛-1H-咪唑的制备方法
【专利说明】—种药物中间体2-n-丁基-4(5)-氯-5(4)-甲醛-1 H-咪唑的制备方法
技术领域
[0001 ] 本发明涉及一种药物中间体的制备方法，具体涉及一种制备氯沙坦钾、依普沙坦等沙坦类药物中间体2-n-丁基-4 (5)-氯-5 (4)-甲醛-1H-咪唑的方法，属于医药技术领域。
【背景技术】
[0002]高血压是当今世界最常见的心血管疾病之一，是成年人死亡和伤残的首要病因，由于人们生活水平的提高，工作竞争日益紧张，高血压患病人数大大增加，我国高血压患病率明显增加，据我国资料统计显示，我国已成为世界上高血压危害最严重的国家，高血压可引发心、脑、肾等器官的损伤，严重威胁人类的健康和生命。
[0003]血管紧张素II (Ang II)受体有四种亚型，S卩AT1、AT2、AT3和AT4，在人体心血管、肾上腺皮质和肾脏中，ATl占绝对优势，目前用于临床治疗的药物是具有选择性的ATl受体抑制剂，比如氯沙坦钾，可以阻断内源性和外源性的血管紧张素II所产生的各种药理作用(包括促使血管收缩，醛固酮释放等作用)，还可以选择性的作用与ATl受体，不影响其他激素受体和心血管重要离子通道的功能，也不抑制降解缓激肽的血管紧张素转化酶(激肽酶II)，不影响血管紧张素II及缓激肽的代谢过程。
[0004]氯沙坦钾是抗高血压一线治疗药物，具有全新的降压机理，降压平稳、疗效好、作用时间长、患者耐受性好，具有极少发生干咳不良反应的优点，同时还具有对肾脏的保护作用机制，现有的氯沙坦钾的制备大都数都是从联苯的衍生物开始反应，有些联苯衍生物直接就从四氮唑联苯衍生物开始反应，起点较高，原料不易得到。
[0005]2-n- 丁基-4 (5)-氯-5 (4)-甲醛-1H-咪唑是一种杂环类物质，是制备抗高血压药物氯沙坦钾的一个重要中间体，但是现有的制备氯沙坦钾中间体2-n- 丁基-4(5)-氯-5
(4)-甲醛-1H-咪唑的条件比较苛刻，操作安全性不高，搅拌比较困难，反应时间长，收益较低。
[0006]因此，有必要对现有的制备氯沙坦钾中间体2-n-丁基-4 (5)-氯_5 (4)-甲醛-1H-咪唑的方法进行改进，使得在制备氯沙坦钾中间体2-n- 丁基-4(5)-氯-5(4)-甲醛-1H-咪唑的方法更加方便，反应时间缩短，能够克服现有技术的不足。
【发明内容】
[0007]为了克服上述现有技术的不足，本发明提出一种药物中间体2-n-丁基-4
(5)-氯-5(4)-甲醛-1H-咪唑的制备方法，能够将反应时间由数天缩短到20小时，大大缩短了反应周期；能够避免过滤难的问题；分离出来的甲苯可直接回到前一步套用，降低了原料的利用；能够将环合、氯化和水解氧化成药物中间体2-n-丁基-4 (5)-氯-5 (4)-甲醛-1H-咪唑一步法完成，缩短了反应周期，简化了反应过程；能够克服复合溶剂回收难的问题。
[0008]为了达到上述目的，本发明提出如下技术方案:
所述的药物中间体2-n- 丁基-4 (5)-氯-5 (4)-甲醛-1H-咪唑的制备方法的具体步骤为:
(I)酯化反应
向反应容器中加入戊腈和甲醇，并将反应体系的温度降至O?5°C后，通入经浓硫酸干燥的氯化氢气体，通气结束后，保温搅拌反应15?18小时；
(2)中和反应
将酯化反应生成液在O?5°C下滴加液碱和甲苯的混合液中，使溶液的pH值在9.5?10.0，静置分层，得到戊亚胺甲酯碱的甲苯溶液；
(3)脒化反应
将中和反应得到的戊亚胺甲酯碱的甲苯溶液的pH控制在8.0?8.5，滴加入甲醇和甘氨酸的混合液中，反应温度控制在O?10°C，滴加结束后室温下搅拌反应18?20小时，得到N-羧甲基戊脒；
(4)氯化甲酰化反应
向脒化反应得到的N-羧甲基戊脒中加入三氯氧磷，DMF，甲苯，滴加完毕后，回流反应2小时，将溶液冷却至40?50°C并倾入预先冷却至20°C以下的冰水中，水解8小时以下，水解后分出有机层，水层用液碱中和，调节PH值至1.5?2.0，分离出粗品，再用甲苯结晶得到药物中间体2-n-丁基-4 (5)-氯-5 (4)-甲醛-1H-咪唑。
[0009]进一步，在步骤(I)酯化反应中，加入反应容器的戊腈，甲醇，氯化氢三者的摩尔比为:戊腈:甲醇:氯化氢=1.0: 1.4:1.1?1.2。
[0010]进一步，在步骤(3)脒化反应中，甲醇与甘氨酸的摩尔比为:甲醇:甘氨酸=1.0:0.92 ?0.95。
[0011]进一步，在步骤(4)氯化甲酰化反应中，N-羧甲基戊脒，三氯氧磷，DMF，甲苯的摩尔比为:N-羧甲基戊脒:三氯氧磷:DMF:甲苯=1.0:2.8?3.3:2.9?3.4:2.5?3.0，滴加三氯氧磷的温度为O?10°C，滴加DMF的温度为75?95°C。
[0012]本发明的有益效果:
1、在戊腈与甲醇中通氯化氢后酯化时，使用的温度适当可取，不但使反应的副产物杂质低，反应的时间由数天缩短到20小时，大大缩短了反应周期；
2、生成戊亚胺甲酯碱，在用氢氧化钠溶液中和时，采用了在甲苯溶液中进行，使生产的亚胺酸甲酯碱提取到甲苯层中，而中和生产的氯化钠溶解在水中，易分离，避免了过滤难的问题；
3、戊亚胺甲酯碱的甲苯溶液可直接投入下步脒化反应中，产物N-羧甲基戊脒不溶于甲苯，易分层分离，且分出来的甲苯可直接回到前一步套用，大大降低了能耗；
4、N-羧甲基戊脒用Vilsmeieragent经Vilsmeier react1n，具有将环合、氯化和水解氧化成氯沙坦钾中间体2-n- 丁基-4 (5)-氯-5 (4)-甲醛-1H-咪唑一步法完成特点，缩短了反应周期，简化了反应过程；
5、粗品药物中间体2-n-丁基-4(5)-氯-5 (4)-甲醛-1H-咪唑精制在甲苯中进行，采用甲苯作溶剂，甲苯水溶性低，易回收的特点，可克服复合溶剂回收难的问题。
[0013]本发明中所述的制备方法可用于制备氯沙坦钾、依普沙坦等沙坦类药物的中间体2-n-丁基-4 (5)-氯-5 (4)-甲醛-1H-咪唑。
【附图说明】
[0014]图1为本发明的酯化反应的化学方程式；
图2为本发明的中和反应的化学方程式；
图3为本发明的脒化反应的化学方程式；
图4为本发明的氯化甲酰化反应的化学方程式。
【具体实施方式】
[0015]下面将结合本发明的实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例，基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。
[0016]如图1-4所示，所述的药物中间体2-n- 丁基_4 (5)-氯_5 (4)-甲醛-1H-咪唑的制备方法的具体步骤为:
(1)酯化反应
向反应容器中加入戊腈和甲醇，并将反应体系的温度降至O?5°C后，通入经浓硫酸干燥的氯化氢气体，加入反应容器的戊腈，甲醇，氯化氢三者的摩尔比为:戊腈:甲醇:氯化氢=1.0:1.4:1.1?1.2，通气结束后，保温搅拌反应15?18小时；
(2)中和反应
将酯化反应生成液在O?5°C下滴加液碱和甲苯的混合液中，使溶液的pH值在9.5?10.0，静置分层，得到戊亚胺甲酯碱的甲苯溶液；
(3)脒化反应
将中和反应得到的戊亚胺甲酯碱的甲苯溶液的pH控制在8.0?8.5，滴加入甲醇和甘氨酸的混合液中，甲醇与甘氨酸的摩尔比为:甲醇:甘氨酸=1.0:0.92?0.95，反应温度控制在O?10°C，滴加结束后室温下搅拌反应18?20小时，得到N-羧甲基戊脒；
(4)氯化甲酰化反应
向脒化反应得到的N-羧甲基戊脒中加入三氯氧磷、DMF、甲苯，N-羧甲基戊脒、三氯氧磷、DMF、甲苯的摩尔比为:N-羧甲基戊脒:三氯氧磷:DMF:甲苯=1.0:2.8?3.3:2.9?
3.4:2.5?3.0，滴加三氯氧磷的温度为O?10°C，滴加DMF的温度为75?95°C，滴加完毕后，回流反应2小时，将溶液冷却至40?50°C并倾入预先冷却至20°C以下的冰水中，水解8小时以下，水解后分出有机层，水层用液碱中和，调节pH值至1.5?2.0，分离出粗品，再用甲苯结晶得到药物中间体2-n- 丁基-4 (5)-氯-5 (4)-甲醛-1H-咪唑。
[0017]实施例1
所述的药物中间体2-n- 丁基-4 (5)-氯-5 (4)-甲醛-1H-咪唑的制备方法的具体步骤为:
(I)酯化反应
向反应容器中加入戊腈和甲醇，并将反应体系的温度降至0°C后，通入经浓硫酸干燥的氯化氢气体，加入反应容器的戊腈，甲醇，氯化氢三者的摩尔比为:戊腈:甲醇:氯化氢=1.0:1.4:1.1，通气结束后，保温搅拌反应15小时;
(2)中和反应