1-([1,3]二氧戊环-4-基甲基)-1h-吡唑-3-胺的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及用于制备式（I)化合物的新型方法
[0002]
[0003] 其中R1和R 2独立地选自氢、C : 6烷基、C 3 7环烷基、C 3 6烯基、或苯基；其中C : 6烧 基、环烷基、C3 6烯基或苯基能任选地被卤素、羟基、C i 6烷氧羰基或苯基取代；或者R1与R2 连同它们所连接的碳原子共同形成C3 7环烷基；所述方法可用于如美国专利US7741327 B2 所述的药物活性化合物的合成和生产。
【背景技术】
[0004] 专利US7741327 B2公开了式⑴的氨基吡唑衍生物的不同合成途径。
[0005] 然而发现关键中间产物1-硝基吡唑是高能化合物并且在反应条件下具有潜在的 爆炸性。此外，由于低产率反应步骤、多种副产物的形成、非选择性反应和不完全转化导致 上述合成途径的总产率偏低或中等。
[0006] 因此，本发明的一个目的是找到可替代的合成方法，该方法能应用于工业规模，并 且能以更高产率和所希望的纯度得到产物，而无需使用危险的中间产物。
[0007] 该目的可以通过以下描述的本发明的方法实现。
【具体实施方式】
[0008] 如本文中所使用，术语6烷基"单独或联合使用时表示含有1-6个，特别是1-4 个碳原子的饱和的直链或支链烷基基团，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、 异丁基、叔丁基、正戊基、3-甲基丙基、正己基、2-乙基丁基等。特别地，"C 16烷基"基团是 甲基和乙基。更特别地，"C16烷基"基团是甲基。
[0009] 术语"醇盐"单独或联合使用时表示基团烷基-0，其中所述"烷基"表示饱和的 直链或支链烷基基团，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正 戊基、3-甲基丙基、正己基、2-乙基丁基等；例如甲醇盐、乙醇盐、丙醇盐、异丙醇盐、正丁醇 盐、异丁醇盐、2-丁醇盐、叔丁醇盐、己醇盐等。特别地，"醇盐"基团是叔丁醇盐、甲醇盐和 乙醇盐，以及更特别地是叔丁醇盐。
[0010] 术语"Ci 6烷氧基"单独或联合使用时表示基团c i 6烷基-〇-，其中所述"c i 6烷 基"如上定义；例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、2-丁氧基、叔丁 氧基、己氧基等。特别地，"G 6烷氧基"基团是甲氧基和乙氧基，以及更特别地是甲氧基。
[0011] 术语"苯基Ci 6烷基"指如上定义的c i 6烷基中所述c i 6烷基的至少一个氢原子被 苯基替代。苯基Ci 6烷基基团的具体例子是苄基、4-甲基苄基、4-氟苄基、3-甲氧基苄基、 4_甲氧基苄基、2-苯基乙基和3-苯基丙基。更特别地苯基Q 6烷基基团是苄基。
[0012] 术语"C3 7环烷基"单独或联合使用时表示含有3-7个碳原子，特别是3-6个碳原 子的饱和碳环，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。特别地"C 3 7环烷基"基团 是环丙基、环戊基和环己基。
[0013] 术语"羧基"单独或联合使用时表示基团-C00H。
[0014] 术语"氰基"单独或联合使用时表示基团-CN。
[0015] 术语"卤素"表示氟、氯、溴或碘。卤素特别地是氟、氯或溴。
[0016] 术语"羟基"单独或联合使用时表示基团-OH。
[0017] 术语"羰基"单独或联合使用时表示基团-C(0)-。
[0018] 含有一个或多个手性中心的通式（I)的化合物可以以外消旋体、非对映异构体混 合物，或光学活性单一同分异构体存在。外消旋体能按照已知方法拆分为对映异构体。特 别地，通过与光学活性酸诸如D-或L-酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳酸或樟脑磺酸反应可以由 外消旋混合物形成能通过结晶拆分的非对映异构体盐。
[0019] 具体地，本发明涉及制备式（I)的化合物的方法
[0020]
[0021] 其中R1和R2独立地选自氢、C16烷基、C 37环烷基、C36烯基，或苯基；其中q 6烷 基、环烷基、C3 6烯基或苯基能任选地被卤素、羟基、C i 6烷氧羰基或苯基取代；或者R1与R2 连同它们所连接的碳原子共同形成C3 7环烷基；所述方法包括以下步骤：
[0022] a)对3-氨基吡唑进行保护形成式（II)的化合物：
[0023]
[0024] 其中R3是C i 6烷基、环烷基或苯基；
[0025] b)对式（II)的经保护的3-氨基吡唑进行1-取代形成式（III)的化合物：
[0026]
[0027] c)式（III)的经保护的3-氨基吡唑在碱性条件下水解形成式⑴的化合物：
[0028]
[0029] 本发明特别地涉及式（la)的化合物的制备方法
[0030]
[0031] 本发明还涉及1- ((R) _2, 2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲基）-1H-吡唑-3-胺 的制备方法
[0032]
[0033] 步骤 a)
[0034] 步骤a)涉及3-氨基吡唑的保护以形成式（II)的化合物
[0035]
[0036] 以及特别地于20-100°C的反应温度下利用羧化剂进行该反应。
[0037] 将适宜的溶剂系统和3-氨基吡唑加入到反应容器中。以便利的方式或者本领域 技术人员所熟悉的其他过程决定添加顺序。
[0038] 尽管可以在众多非醇溶剂中进行反应，但常见的是在选自四氢呋喃、乙酸、水、乙 酸异丙酯或乙酸乙酯的溶剂中进行反应。更特别地，溶剂是乙酸乙酯。
[0039] 在加入3-氨基吡唑和适宜的溶剂后加入羧化剂。在【具体实施方式】中，步骤a)中 的羧化剂是乙酸酐、乙酰氯、苯甲酸酐、苯甲酰氯或三甲基乙酰氯。更具体地，羧化剂是乙酸 酐。
[0040] 羧化剂的量通常基于3-氨基吡唑的摩尔当量，具体地是1. 0-2. 0摩尔当量。
[0041] 具体而言，反应温度介于40-80°C之间。更特别地，反应温度是60°C。
[0042] 在合适的时间，通常1-6小时以后，特别地通过HPLC监测反应。可通过本领域技 术人员已知的方法例如过滤分离式（II)的酰胺。特别地在30-60°C范围内的温度下，产物 经真空干燥至恒重。
[0043] 特别地，用能在非酸条件，更特别地是在碱性条件下脱保护的保护基完成3-氨基 吡唑的保护。这样的保护基团为本领域技术人员所熟知。
[0044] 步骤 b)
[0045] 步骤b)包括式（II)化合物的烷基化形成式（III)的化合物，于70_150°C的温度 下在含有碱和锂盐添加剂的有机溶剂中利用烷基化试剂进行反应。
[0046] 将式（II)的化合物和适宜的溶剂系统加入到容器中。以便利的方式或者本领域 技术人员所熟悉的其他过程决定添加顺序。
[0047] 尽管可以在诸多有机溶剂中进行反应，在【具体实施方式】中，步骤b)中使用的溶剂 是二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或二甲亚砜。更特别的溶剂是二甲基甲 酰胺。
[0048] 在加入式（II)化合物和适宜的溶剂后加入碱。步骤b)中具体的碱是钠醇盐、锂 醇盐或钾醇盐。更特别地，碱是叔丁醇钠。碱的量通常基于式（II)化合物的摩尔当量，具 体地是1. 0-3. 0摩尔当量。
[0049] 在加入碱之后，加入锂盐。步骤b)中使用的具体锂盐是氯化锂、溴化锂或碘化锂。 更特别的锂盐是氯化锂。锂盐的量通常基于式（II)化合物的摩尔当量，具体地是0.5-3. 0 摩尔当量，更具体地是1. 0-1. 5摩尔当量。
[0050] 向上述混合物中加入烷基化试剂，所述烷基化试剂是oxanane衍生物。在具体实 施方式中，所述烷基化试剂是
[0051]
[0052] 其中R1、R2如上述定义；和
[0053] R4是氯、溴、碘或0-S02-R5,其中R 5是q 6烷基、苯基或被一至三个独立选自q 6烷 基、卤素或硝基的取代基取代的苯基。
[0054] 更特别地，烷基化试剂是
[0055]
[0056] 其中R1、R2和R 4如上述定义。
[0057] 向上述化合物中加入烷基化试剂，所述烷基化试剂是oxanane衍生物。在具体实 施方式中，所述烷基化试剂是
[0058]
[0059] 其中R1、R2和R 4如上述定义。
[0060] 更特别的一种烷基化试剂是
[0061]
[0062] 其中R1和R 2如上述定义。
[0063] 式（III)化合物的形成特别地在70_150°C之间完成。更特别地步骤b)中反应温 度介于90-110°C之间。
[0064] 可通过HPLC监测反应。取决于起始溶剂和温度，反应通常在3-24小时内完成，可 按要求加入更多的碱和oxanane衍生物。