胍基苯甲酸酯化合物的利记博彩app
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种作为药物组合物、例如肾病治疗用药物组合物的有效成分有用的 胍基苯甲酸酯化合物。
【背景技术】
[0002] 自古以来实行各种肾病（例如，慢性肾病、急性肾小球肾炎、急性肾损伤等）的低 蛋白食疗法。虽然尚未完全阐明其奏效机制，但是认为通过抑制食物来源的蛋白质摄取，主 要使来自蛋白质的（1)氮化合物减少从而减轻对肾小球的负担、（2)抑制引起肾损伤的尿 毒素物质的产生、（3)抑制磷、钾的累积、（4)抑制酸的产生等。到目前为止在临床试验中证 实了低蛋白食疗法的肾病进展延迟效果（(a) "The New England Journal of Medicine"， 1989 年，第 321 卷，第 26 期，第 1773 ~1777 页；（b) "American Journal of Kidney Diseases"，2003年，第41卷，第3期，第S31~S34页），在学会指南中也规定了肾病患者 的蛋白质摄取量（日本肾脏学会，"循证CKD诊疗指南2013"，2013年，第25~30页）。另 一方面，由于需要专业的知识、成本高、味道等进餐的顺应性低等，因此低蛋白食疗法具有 长期的严格的实践度低的问题。
[0003] 已知抑制作为丝氨酸蛋白酶之一的胰蛋白酶的化合物对于该酶参与的疾病，例如 胰腺炎和反流性食道炎有用，实际上作为胰蛋白酶抑制剂的下述式（A)的甲磺酸卡莫司他 (以下，记为Camostat)(专利文献1)在临床中用于慢性胰腺炎和反流性食道炎。另外，报道 了该药在糖尿病动物模型中抑制白蛋白尿的效果（"N印hron"，1996年，第74卷，第4期，第 709~712页）、在各种各样的肾病患者中使尿蛋白排泄量降低（"ClinicalN印hrology"， 1989年，第32卷，第119~123页）。
[0004]
[0005]另外，胰蛋白酶也参与流行性感冒病毒的增殖。例如，病毒为了获得感染性，需要 在呼吸道、肠道上皮粘膜中通过胰蛋白酶而位于病毒表面的血球凝集素（HA)裂解为HA1和 HA2的2个亚基。报道了通过抑制胰蛋白酶而抑制该HA的裂解，病毒失去感染能力并抑制增 殖。即，胰蛋白酶抑制化合物也可以作为抗流行性感冒药使用（(a)"Antiviral Research"， 2011年，第92卷，第1期，第27~36页；（b) "彳>7少工 感染感受性奁 決? §個体?7°口亍7-七'群>7少工>妒脳症①発症機序（决定流感病毒的易感 性的个体的蛋白酶群和流行性感冒脑病的发病机制）"日本药理学期刊"，2003年，第122 卷，第45~53页）。
[0006] 作为除了 Camostat以外表现出胰蛋白酶抑制作用的化合物，报道了下述式的化 合物（B)(专利文献2)、化合物（C)(专利文献3)、化合物（D)(专利文献4)、化合物（E)(专 利文献5)、化合物（F)(专利文献6)、化合物（G)(专利文献7)和化合物（H)(专利文献8)。 然而，它们都没有公开后述的本申请发明的式（I)的化合物或其盐。
[0007]
[0008](式（C)中，A表示-Nd R2)等，&、私为H、碳原子数1~8的低级烷基、可以具 有取代基的芳烷基等。式（D)中，X表示氧原子或硫原子，R为氮杂 双环[3. 3.0]辛烷-5-基）等。式（E)中，R1表示氢原子或卤素原子，R2为-0C0R 3等。式 (F)中，A 表示（CH2)n或苯乙烯基，R2表示-NH(CH丄C00R4、-NHCH-(-R 5)-C00R4、-NH-C6H4-( CH 2)p-C00R4等，m表示2或3，p表示0或1的整数，R 4表示氢原子、低级烷基、取代或未取代 的苄基，R5为取代或未取代的苄基、甲氧基羰基甲基，该取代苄基的取代基是指卤素原子、 硝基、低级烷基、羟基、碳原子数2~6的低级烷氧基等。式（G)中，X表不低级亚烷基等， Y表示羰基等，A表示-NR6R7，R6和R7可以相同或相互不同，各自独立地表示氢原子、可以 具有取代基的低级烷基等，另外，R6与R7可以键合而形成可以具有取代基的环状氨基。式 (H)中，R 2表示取代苯基等，R3为各种取代基。其它符号参照各公报。）
[0009] 另外，报道了化合物（J)作为具有抑制炎症性细胞因子的产生和游离的作用的胍 基化合物（专利文献9)。但是，未公开或启示后述的本申请发明的式（I)的化合物或其盐 的具体的化合物。
[0010]
[0011] (式中，R表示胍基、脒基等，A1、A2和A3表示键等，L表示亚芳基等，X表示-coo-等， M表示亚芳基等；或具有选自氮原子、硫原子或氧原子中的1个以上杂原子，并且可以形成 稠环的2价的杂环基等，R 5表示氢原子等，R6表示-CR 12R13-(CH丄-R11等，R 12和R 13表示氢原 子等，R11表示-C00R 16等，R 16为氢原子等。其它符号参照该公报。）
[0012] 另外，报道了化合物（K)作为作为花粉蛋白酶抑制剂有用的胍基化合物（专利文 献10)。但是，未公开或启示后述的本申请发明的式（I)的化合物或其盐的具体的化合物。
[0013]
[0014](式中，R2策示ZT〇NRfcRfc基等，Z策示键等，R 5, 各自独立地表示氢原子、 C1~4的烷基、被C00R&基取代的C1~4的烷基、苯基、苄基、吡啶基等，R&表示C1~4的 烷基N苯基等。)
[0015] 另外，报道了作为屋尘螨工夂二）蛋白酶抑制剂有用的胍基苯甲酸衍生物（L) (专利文献11)。但是，未公开或启示后述的本申请发明的式（I)的化合物或其盐的具体的 化合物。
[0016]
[0017](式中，R2表示苯基、萘基、取代苯基或取代萘基，R3表示各种取代基。）
[0018] 现有技术文献
[0019] 专利文献
[0020] 专利文献1:日本特开昭52-089640号公报
[0021] 专利文献2:日本特开昭57-053454号公报
[0022] 专利文献3:国际公开第1994/013631号
[0023]专利文献4:日本特开平7-053500号公报
[0024] 专利文献5:国际公开第1991/018869号
[0025] 专利文献6:日本特开平8-048664号公报
[0026] 专利文献7:国际公开第2011/071048号
[0027] 专利文献8:国际公开第1997/037969号
[0028] 专利文献9:日本特开平9-124571号公报
[0029] 专利文献10:日本特开平10-306025号公报
[0030] 专利文献11:日本特开平6-192085号公报
【发明内容】
[0031] 发明所要解决的问题
[0032] 本发明提供一种作为药物组合物、例如肾病的预防和/或治疗用药物组合物的有 效成分有用的胍基苯甲酸酯化合物。
[0033] 用于解决问题的手段
[0034] 通过进餐摄取的蛋白质在胃肠内通过各种各样的酶被分解，最终以氨基酸或肽的 形式被吸收至体内。在该蛋白质的分解过程中在胰脏产生并向小肠内分泌的胰蛋白酶为主 要的蛋白质分解酶，通过抑制该酶，可以期待抑制食物来源的蛋白质分解、以及抑制吸收而 模仿低蛋白饮食状态。即本发明人等认为在肠内作用的胰蛋白酶抑制剂有可能成为代替低 蛋白食疗法的药剂，对具有胰蛋白酶抑制活性的化合物进行了深入研究。结果发现：本发明 的胍基苯甲酸酯化合物具有胰蛋白酶抑制活性，作为代替低蛋白食疗法的药剂，对肾病的 预防和治疗有用，从而完成了本发明。
[0035] 即，本发明涉及式（I)的化合物或其盐、以及含有式（I)的化合物或其盐和赋形剂 的药物组合物。
[0036]
[0037] (式中，
[0038] L1为键或-低级亚烷基_，
[0039] L2为可以被取代的低级亚烷基，
[0040] R1为可以被选自由可以被取代的芳基、可以被取代的芳香族杂环基和-CO 2H组成 的组中的取代基取代的低级烷基或H、或者R1可以与键合的氮原子和氮原子上的HO 2C-L2基 成为一体而形成可以被-C02H取代的环状氨基，且
[0041] 环B为萘二基、1，2, 3, 4-四氢萘二基、2, 3-二氢茚二基、苯并噻吩二基、苯并呋喃 二基或2, 3-二氢苯并呋喃二基。）
[0042] 需要说明的是，除非特别记载，本说明书中的某个化学式中的符号也在其它化学 式中使用时，相同的符号表不相同的含义。
[0043]另外，本发明涉及含有式（I)的化合物或其盐的肾病（例如，慢性肾病、急性肾小 球肾炎、急性肾损伤等）的预防和/或治疗用药物组合物和/或胰蛋白酶参与的疾病（例 如，慢性胰腺炎、反流性食道炎、肝性脑病、流行性感冒等）的预防和/或治疗用药物组合 物。需要说明的是，该药物组合物包含含有式（I)的化合物或其盐的肾病（例如，慢性肾病、 急性肾小球肾炎、急性肾损伤等）和/或胰蛋白酶参与的疾病（例如，慢性胰腺炎、反流性 食道炎、肝性脑病、流行性感冒等）的预防和/或治疗剂。作为肾病的某一方式，为慢性肾 病。作为慢性肾病的某一方式，为糖尿病性肾病、慢性肾炎、肾病、肾硬化症、多发性肾囊肿。
[0044]另外，本发明涉及：式（I)的化合物或其盐在制造肾病（例如，慢性肾病、急性肾小 球肾炎、急性肾损伤等）和/或胰蛋白酶参与的疾病（例如，慢性胰腺炎、反流性食道炎、肝 性脑病、流行性感冒等）的预防和/或治疗用药物组合物中的应用；式（I)的化合物或其盐 在治疗肾病（例如，慢性肾病、急性肾小球肾炎、急性肾损伤等）和/或胰蛋白酶参与的疾 病（例如，慢性胰腺炎、反流性食道炎、肝性脑病、流行性感冒等）中的应用；用于肾病（例 如，慢性肾病、急性肾小球肾炎、急性肾损伤等）和/或胰蛋白酶参与的疾病（例如，慢性胰 腺炎、反流性食道炎、肝性脑病、流行性感冒等）的预防和/或治疗的式（I)的化合物或其 盐；和包括向对象给用有效量的式（I)的化合物或其盐的肾病（例如，慢性肾病、急性肾小 球肾炎、急性肾损伤等）或胰蛋白酶参与的疾病（例如，慢性胰腺炎、反流性食道炎、肝性脑 病、流行性感冒等）的预防和/或治疗方法。需要说明的是，"对象"是指需要该预防或治疗 的人或其它哺乳动物，作为某一方式，为需要该预防或治疗的人。
[0045] 发明效果
[0046]式（I)的化合物或其盐具有胰蛋白酶抑制作用，可以用作作为低蛋白食疗法的替 代药剂的肾病（例如，慢性肾病、急性肾小球肾炎、急性肾损伤等）的预防和/或治疗剂和 /或胰蛋白酶参与的疾病（例如，慢性胰腺炎、反流性食道炎、肝性脑病、流行性感冒等）的 预防和/或治疗剂。
【具体实施方式】
[0047] 以下，详细地说明本发明。
[0048] 本说明书中，"低级烷基"是指直链或支链的碳原子数为1~6(以下，简写为Q 6) 的烷基，可举出例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基、己基等。作为另一方式， 为Q 3烷基，作为再一方式，为甲基、乙基、丙基、异丙基，作为再一方式，为甲基或乙基，作为 再一方式，为甲基，作为又一方式，为乙基。
[0049]"低级亚烷基"是指除去上述"低级烷基"的任意的1个氢原子而形成的二价基团。 可举出例如亚甲基、亚乙基、三亚甲基、四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基、甲基亚甲基、二甲基 亚甲基、乙基亚甲基、异丁基亚甲基、甲基亚乙基、二甲基亚乙基、亚异丁基、甲基亚丙基、乙 基亚乙基、甲基四亚甲基、甲基三亚甲基、二甲基四亚甲基等。作为另一方式，为亚甲基、甲 基亚甲基、亚乙基，作为再一方式，为c 13亚烷基，作为再一方式，为亚甲基、亚乙基，作为再 一方式，为亚甲基，作为又一方式，为亚乙基。
[0050] "芳基"是指碳原子数6~14的单环~三环式芳香族烃环基。具体而言，可举出苯 基、萘基、蒽基等。作为另一方式，为苯基，作为再一方式，为萘基。
[0051] "芳香族杂环基"是指含有选自0、N和S中的1种以上杂原子作为环构成原子，环 元数5或6的单环芳香族杂环基、以及该单环芳香族杂环与苯环或噻吩环稠合而得到的2 环式芳香族杂环基。具体而言，可举出吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、I碁唑基、噻 唑基、二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、异吲哚基、苯 并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并赚唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、 噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、噻吩并吡啶基、噻吩并嘧啶基、噻吩并吡嗪基等。作为 某一方式，为单环芳香族杂环基。作为另一方式，为2环式芳香族杂环基。作为再一方式， 为噻吩基、咪唑基、噻唑基、:罐二唑基、四唑基、吲哚基、苯并噻吩基。作为又一方式，为噻吩 基、苯并噻吩基。
[0052] "非芳香族杂环基"是指含有选自0、N和S中的1种以上杂原子作为环构成原子 的环元数3~7的单环非芳香族杂环基、以及该非芳香族杂环与苯环、噻吩环或者环己烷环 稠合而得到的2环式非芳香族杂环基。另外，一部分的键可以不饱和。此外，作为环构成原 子的硫原子可以被氧化。还可以被氧代基取代。具体而言，可举出氮杂环庚基、二氮杂环庚 基、氮杂环丙基、氮杂环丁基、吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、吡唑烷基、哌嗪基、氮杂环辛基、 硫代吗啉基、噻唑烷基、1，1-二氧化噻唑烷基、异噻唑烷基、1，1-二氧化异噻唑烷基、纏唑 烷基、吗琳基、1，1 _ ^氧化硫代吗琳基、网丨噪琳基、异网丨噪琳基、四氣卩奎琳基、四氣异卩奎琳基 等。作为另一方式，为吡咯烷基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基。作为再一方式，为四氢喹啉基、 四氢异喹啉基。作为又一方式，为四氢异喹啉基。
[0053]"环状氨基"是指"非芳香族杂环基"中作为具有氮原子的基团的在该氮原子上 具有键合端的非芳香族杂环基，具体而言，可举出氮杂环庚烷-1-基、吡咯烷-1-基、哌 啶-1-基、哌嗪-1-基、硫代吗啉-4-基、噻唑烷-3-基、1，1-二氧化噻唑烷-3-基、异噻 P坐烧_2-基、1，I- 二氧化异卩莖唑烧_2-基、.麵唑烷基、吗琳基、1，I- 二氧化硫代吗 啉-4-基、吲哚啉-1-基、异吲哚啉-2-基、1，2, 3, 4-四氢喹啉-1-基、1，2, 3, 4-四氢异喹 啉-2-基等。作为另一方式，为1，2, 3, 4-四氢喹啉-1-基、1，2, 3, 4-四氢异喹啉-2-基。 作为再一方式，为1，2, 3, 4-四氢异喹啉-2-基。
[0054]"卤素"是指F、Cl、Br、I。作为另一方式，为F、C1。
[0055]作为"萘二基"的某一方式，为萘-1，6-二基、或者萘-2, 6-二基，作为 "1，2, 3, 4-四氢萘二基"的某一方式，为1，2, 3, 4-四氢萘-1，6-二基、或者1，2, 3, 4-四氢 萘-2, 6-二基，作为"2, 3-二氢茚二基"的某一方式，为2, 3-二氢茚-1，5-二基，作为"苯 并噻吩二基"的某一方式，为苯并噻吩-2, 6-二基、或者苯并噻吩-3, 6-二基，作为"苯并呋 喃二基"的某一方式，为苯并呋喃-3, 6-二基，作为"2, 3-二氢苯并呋喃二基"的某一方式， 为2, 3-二氢苯并呋喃-3, 6-二基。
[0056] " _C02H的生物学等价体"是指能够放出酸性质子的具有与-C02H同等的 生物学性质的其它原子、原子团。可举出例如-C(0) -NH-0H、-C(0) -NH-0-低级烷 基、-C(0)-NH-CN、-C(0)-NH-S(0)2-低级烷基、-C(0)-NH-S(0)2-N(低级烷基）2、或者四唑 基、!讓:二唑酮基、.11二唑亚硫酰基、氧杂噻二唑基、噻二唑酮基、三唑亚硫酰基、羟基异睡唑 基等。作为另一方式，为-C(0) -NH-S(0) 2-低级烷基、-C(0) -NH-S(0)2-N(低级烷基）2或四 唑基，作为再一方式，为四唑基。
[0057]在本说明书中，"可以被取代"是指未取代或者具有1~5个取代基。需要说明的 是，具有多个取代基时，这些取代基可以相同，也可以相互不同。
[0058] 作为式⑴的L2的"可以被取代的低级亚烷基"中的取代基，可举出例如选自D1 组中的取代基。
[0059] D1 组为
[0060] (1)卤素、
[0061] (2) -0H和-0-低级烷基、
[0062] (3)-SH和-S-低级烷基、
[0063] ⑷-S(0) _低级烷基和-S(0) 2-低级烷基、
[0064] (5) -CN、
[0065] (6)-N02、
[0066] (7) _NH2、-NH-(低级烷基）和-N(低级烷基）2、
[0067] (8)-C(0)_ 低级烷基、
[0068] (9)可以被选自由卤素和-C02H组成的组中的1个以上取代基取代的低级烷 基、-〇-(可以被1个以上_〇)211取代的低级烷基）、被选自由卤素和-C02H组成的组中的1 个以上取代基取代的芳基、和
[0069] (10)-c(0) -〇-低级烷基和-co2h或者其生物学等价体。
[0070] 作为D1组的另一方式，
[0071] 为⑴被1个以上-C02H取代的芳基、和
[0072] (2)-C02H〇
[0073] 作为式（I)的R1中的"可以被取代的芳基"和"可以被取代的芳香族杂环基"的取 代基，可举出例如选自D2组中的取代基。
[0074] D2 组为
[0075] (1)卤素、
[0076] (2) -0H和-0-低级烷基、
[0077] (3)-SH和-S-低级烷基、
[0078] (4)_S(0)-低级烷基和-S(0) 2_低级烷基、
[0079] (5) -CN、
[0080] (6)-N02、
[0081] (7) _NH2、-NH-(低级烷基）和-N(低级烷基）2、
[0082] (8)-C(0)_ 低级烷基、
[0083] (9)-C(0) _NH2、-C(0) -NH-(低级烷基）和-C(0) -N(低级烷基）2、
[0084] (10)-c(