含戊二烯酮结构的4-n取代喹唑啉类衍生物及制备和应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及化学技术领域，具体来说涉及一种含戊二烯酮结构的4-满I代喹唑啉 类衍生物在抗肿瘤、抗植物细菌和抗烟草花叶病毒方面的应用。
【背景技术】
[0002] 喹唑啉类化合物具有多种生物活性，4_苯胺取代的喹唑啉类化合物在抗癌方面活 性尤为突出。一方面，4-苯胺取代的喹唑啉类化合物对EGFR-TK表现出较好的抑制活性。 另一方面，4-苯胺取代的喹唑啉类化合物能够有效抑制细胞外信号调节激酶（ERK)磷酸化 的活性，抑制其下游蛋白磷酸化，阻断细胞信息传导进而抑制细胞增殖，从而表现出较高的 抗癌活性。同时4-苯胺取代喹唑啉具表现出一定的抗菌、抗病毒、抗炎等生物活性。
[0003] 在抗肿瘤方面，2005年喹唑啉药物吉非替尼经国家食品药品监督管理局批准在 中国上市，用于治疗不适合化疗局部晚期或转移性非小细胞肺癌的一线药物，该药物属于 EGFR酪氨酸激酶的小分子抑制剂。2006年我国通过审批了首个选择性作用于EGFR的酪氨 酸激酶药物埃罗替尼，该药适用于两个或两个以上化疗方案失败的局部晚期或转移性非小 细胞肺癌的二、三线治疗。2012年Jiang等2012，17: 5870-5881.)报道了一 系列2肼基4苯胺基取代喹唑啉类化合物，体外抗肿瘤活性测试表明，该类化合物对HT-29 (人结肠癌细胞）具有很好的抑制效果。2013年Zhang等ifed〇￡皿，2013，66: 335-344.)报道了一系列4-苯胺基-5, 6, 7-三甲氧基喹唑啉类化合物，体外抗肿瘤活性测 试结果表明，该类化合物对PC3 (人前列腺癌细胞），BGC823 (人胃癌细胞）和Bcap37 (人 乳腺癌细胞）细胞表现出一定的抑制活性。次年，该课题组（及/r.ifedOe?.，2014， 78: 23-34.)又报道了一系列4-取代哌嗪-5, 6, 7-三烷氧基喹唑啉类化合物，体外抗肿 瘤活性测试结果表明，该类化合物对PC3 (人前列腺癌细胞），人BGC823 (胃癌细胞）和 Bcap37 (人乳腺癌细胞），A375 (人皮肤癌细胞）和BGC823 (人胃癌细胞）都表现出了 较好的抑制活性，该类化合物能够通过阻断ERK1/2和P38的信号通路达到抑制细胞增殖的 目的。
[0004]在抗植物细菌方面，Wang等C/； ★ric.尸〇〇^/ 2013，61: 9575-9582.) 报道了一系列含有芳香亚胺结构的喹唑啉类化合物，抗菌活性测试结果表明，该类化合物 对表现出一定的抗烟草青枯菌（Ralstoniasolanacearum)，番前青枯菌（Pseudomonas solanacearum)和水稻白叶枯病菌（Xanthomonasoryzaepv.oryzae)活性，部分化合物的 IC5。值达到 20. 0，20. 8，21.3，20. 2 #g/mL，高与对照药剂叶枯唑 92. 6 #g/mL。
[0005]在抗植物病毒方面，2013 年Luo等（及/r. 〇￡皿，2013，63: 662-669.) 报道了一系列戊二烯酮结构的4-0取代喹唑啉类化合物，抗烟草花叶病毒和黄瓜花叶病毒 活性测试结果表明，该类化合物具有很好的抗植物病毒活性，部分化合物EC5。值为257. 7， 320. 7 和 243. 3 #g/mL，高于对照药剂宁南霉素 370. 8 #g/mL。2014 年Ma等U 尸oot/ 〇￡皿，2014，62: 8928-8934.)报道了一系列戊二烯酮结构的喹唑啉类化合物，抗烟 草花叶病毒活性测试结果表明，该类化合物具有很好的抗植物病毒活性，部分化合物EC5。 值为 132. 2，138.0，156.1 和 135.6 #g/mL。
[0006] 综上所述，4-取代苯胺喹唑啉类化合物表现出较好的抗肿瘤，抗菌和抗病毒活性， 结合我们的前期工作，设计合成了一系列含戊二烯酮结构的4-满I代喹唑啉类化合物。
【发明内容】
[0007] 本发明的目的是： 制备了一系列含戊二烯酮结构的4-满I代喹唑啉类衍生物，并应用于癌细胞抑制、植 物细菌抑制及植物病毒抑制方面。通过实验证明本发明提供的化合物对A549 (人肺癌细 胞）、水稻白叶枯病菌（细菌及TMV(烟草花叶病毒）表现出良好的生物活性。
[0008] 本发明提供的化合物结构通式如I所示：
式中： 其中基团在苯环的2、3或4位； R为氢、烷氧基 札为硝基苯基、卤代苯基、甲氧基苯基、乙氧基苯基、吗啉代乙氧基苯基、五元杂芳环 基、六元杂芳环基、稠环基； 所述的化合物，其特征在于，在通式I中： R选自氢、C1-C4烷氧基； 札选自邻，间，对位单取代或多取代硝基苯基、邻，间，对位单取代或多取代卤原子苯 基、邻，间，对位单取代或多取代甲氧基苯基、邻，间，对位单取代或多取代乙氧基苯基、邻， 间，对位单取代或多取代吗啉代乙氧基苯基、邻，间，对位单取代或多取代五元杂芳环基、 邻，间，对位单取代或多取代六元杂芳环基、稠环基或取代稠环基； 所述卤原子为氟、氯、溴、碘； 所述的化合物，其特征在于，在通式I中： R中所指的烷氧基为单取代或多取代甲氧基、单取代或多取代乙氧基、单取代或多取代 丙氧基、单取代或多取代丁氧基； 札中所指的五元杂芳环基为呋喃环基、六元杂芳环基为吡啶环基、稠环基为萘环基； 本发明已合成的化合物为：
上述的化合物的用途，用于癌细胞抑制、植物病毒防治及植物细菌抑制。
[0009] 所指癌细胞为A549 (人肺癌细胞）。
[0010] 所指植物病毒为TMV(烟草花叶病毒）。
[0011] 所指植物细菌为水稻白叶枯病菌。
[0012] 本发明化合物I可以采用如下的合成路线进行制备：
本发明含戊二烯酮结构的4-满I代喹唑啉类衍生物制备方法，工艺步骤和工艺条件 为： A.含戊二烯酮结构的4-满I代喹唑啉化合物制备工艺步骤和工艺条件依次为： ⑴不同取代苯甲酸甲酯的制备：以取代甲氧基苯甲酸为原料，甲醇作溶剂，65 °C反应 2h，饱和碳酸钠调pH至8左右，二氯甲烷萃取，脱溶得取代苯甲酸甲酯； (2) 不同取代硝基苯甲酸甲酯制备：以不同取代甲氧基苯甲酸甲酯为原料，70%硝酸为 溶剂，冰浴下，反应1h，加水，析出固体，抽滤水洗，得不同取代硝基苯甲酸甲酯； (3) 不同取代氨基苯甲酸甲酯制备：以不同取代硝基苯甲酸甲酯为原料，钯碳作催化 剂，甲醇作溶剂，室温下反应12h，抽滤脱溶，柱层析（PE:EA=5:1，V/V)得不同取代氨基苯 甲酸甲酯； (4) 不同取代喹唑啉酮制备：以不同取代氨基苯甲酸甲酯和甲酰胺为原料，甲苯作溶 剂，三氯氧磷条件下，反应5h，浓氨水调pH至8左右，二氯甲烷萃取，柱层析（PE:EA=5:1， V/V)得不同取代喹唑啉酮； (5) 不同取代4-氯喹唑啉制备：以同取代喹唑啉酮为原料，甲苯作溶剂，三氯氧磷和三 乙胺条件下，反应5h，浓氨水调pH至8左右，二氯甲烷萃取，柱层析（PE:EA=5:1，V/V)得 不同取代4-氯喹唑啉； (6) 4-(4_硝基苯基）-3_ 丁烯-2-酮制备：以对硝基苯甲醛为原料，丙酮作溶剂，碳酸 钾作缚酸剂，室温下反应12h，脱溶，柱层析（PE:EA=5:1，V/V)得4-(4_硝基苯基）-3_ 丁 稀-2-酮； (7) 4- (4-氨基苯基）-3- 丁烯-2-酮制备：以4- (4-硝基苯基）-3- 丁烯-2-酮为原 料，乙醇作溶剂，氯化亚锡作还原剂，加热回流2h，调pH至9左右，二氯甲烷萃取，柱层析 (PE:EA=5: 1，V/V)得 4- (4-氨基苯基）-3- 丁烯-2-酮； (8) 4-(2-(甲氧基取代喹唑啉-4-氨基）苯基）-3-丁烯-2-酮制备：以4-氯喹唑啉 和4-(4-氨基苯基）-3- 丁烯-2-酮为原料，四氢呋喃作溶剂，碳酸钾作缚酸剂，加热回流2 h，脱溶，柱层析（PE:EA=2:1，V/V)得4-(2-(甲氧基取代喹唑啉-4-氨基）苯基）-3_ 丁 稀-2-酮； (A)目标化合物制备：以4- (2-(甲氧基取代喹唑啉-4-氨基）苯基）-3- 丁烯-2-酮 和不同取代醛为原料，甲醇作溶剂，室温下反应6-12h，柱层析（DCM:Me0H=10:1，V/V)得目 标分子。
【具体实施方式】
[0013] 实施例一 ：（1E，4E) -1-苯基-5- (4- (5, 6, 7-三甲氧基喹唑啉-4-氨基）苯基 1)_1，4_戊二烯-3-酮的合成（A-14) 本发明含戊二烯酮的4-N取代喹唑啉类化合物的工艺步骤