一种n-(1-甲基-2-取代乙基)缬氨酰胺氨基甲酸酯衍生物及应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于农药领域，特别涉及N-(l-甲基-2-取代乙基）缬氨酰胺氨基甲酸酯 衍生物及其作为杀菌剂应用。
【背景技术】
[0002] 卵菌纲属壶门菌，包括腐霉菌、疫霉菌、霜霉菌等。病原菌寄主范围很广，包括蔬 菜、水果、花卉、林木、棉、麻、油等各种作物。卵菌植物病原菌对寄主植物的破坏性强、危害 性大、潜育期短、再侵染频繁，因而在植物的一个生长季节内，病菌可四处传播侵染，并难以 控制，从而导致农林业上的严重的损失。
[0003] 缬氨酰胺类杀菌剂是一类防治植物卵菌病害的一类结构新颖的杀菌剂，它是通 过抑制细胞壁和细胞膜卵磷脂的形成而发挥对作物的保护、治疗作用。缬氨酰胺类杀菌 剂原料简单，生产成本低，易降解，环境友好。该类杀菌剂于上世纪90年代末由拜耳公 司开发并投入使用，并且与目前市场上广泛使用的杀菌剂无交互抗药性。因此，缬氨酰 胺衍生物近年来引起了世界各大农化公司的高度关注，纷纷投入巨资用于该类杀菌剂 的研发。近期开发研制的缬氨酰胺氨基甲酸酯类杀菌剂主要包括异丙菌胺（Dutzmann， PflanzenschutzNachrichtenBayer, 1"9,52(1) :lf5_32)、苯噻菌胺（Reuveni，EurJ PlantPathol，2003，109:243-251)、异苯噻菌胺（Miyakeetal，JP08325235,2005)和 Valiphenal(Gisietal，ModernCropProtectionCompounds, 2007:651-671)〇
[0004]
[0005] 本发明对缬氨酰胺氨基甲酸酯类化合物的氨基部分进行优化，设计合成了一系列 缬氨酰胺化合物，经过对多种植物致病菌的杀菌活性测试，结果表明本发明化合物具有良 好的杀菌活性。
【发明内容】
[0006] 本发明的目的在于提供一种N-(l-甲基-2-取代乙基）缬氨酰胺氨基甲酸酯衍生 物。该类化合物具有优异的杀菌活性，制备药物前景广阔。
[0007]
[0008] 本发明提供的N-(l-甲基-2-取代乙基）缬氨酰胺氨基甲酸酯衍生物是具有如下 通式（I)的化合物或其药学上可接受的盐：
[0009] 其中，R是任选1-5个取代基，选自氢、羟基、氰基、卤素、Q6烷基、Ci6烷氧基、C2 6 烯基、C2 6炔基、C2 6稀氧基、C2 6块氧基、卤代ci6烷基、卤代ci6烷氧基、节氧基、苯基，所述 节氧基苯环上的氛任选被1_5个选自卤素、羟基、Q6烷基、Ci6烷氧基、C2 6烯基、C2 6炔基、 c2 6烯氧基、C2 6炔氧基、卤代Ci6烷基、卤代Ci6烷氧基的取代基取代，R优选为氢、甲基、乙 基、叔丁基、三氟甲基、卤素、羟基、甲氧基、三氟甲氧基、炔丙氧基；n是0, 1，2, 3, 4, 5, 6，n优 先选〇，1。另外，本发明涉及如式（I)所定义的化合物作为植物杀菌剂的用途。
[0010] 在本发明中，术语"烷基"指直链或支链的饱和烃。此类取代基的例子包括但不限 于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、新戊基、己基。
[0011] 同样，术语"烷氧基"指直链或支链的饱和烷氧基。此类取代基的例子包括但不限 于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、新戊 氧基、己氧基。
[0012] 术语"烯基"指直链或支链的烯基，此类取代基的例子包括但不限于乙烯基、1-丙 烯基、2-丙烯基、1- 丁烯基、2- 丁烯基、1-戊烯基、1-己烯基。
[0013] 术语"炔基"指直链或支链的炔基，此类取代基的例子包括但不限于乙炔基、1-丙 炔基、2-丙炔基、1- 丁炔基、2- 丁炔基、1-戊炔基、1-己炔基。
[0014] 术语"卤代烷基"为直链或支链烷基，在这些烷基上氢原子可以部分或全部被卤素 原子取代；术语"卤代烷氧基"、"卤代烯基"、"卤代炔基"的定义与术语"卤代烷基"类似。
[0015] 术语"卤素"指氟、氯、溴、碘。
[0016] 本发明进一步提供农药组合物，其包含有效量的式（I)化合物和载体。本发明还 提供农药组合物，其包含有效量的实施例部分所公开的具体化合物之一和载体。
[0017] 本发明化合物（I)制备路线如下，所有的原料都是通过这些示意图中描述的方 法、通过有机化学领域普通技术人员熟知的方法制备的或者可商业购买。本发明的全部最 终化合物都是通过这些示意图中描述的方法或通过与其类似的方法制备的，这些方法是有 机化学领域普通技术人员熟知的。
[0018] 按照本发明的通式（I)化合物，R、n如
【发明内容】
所定义。
[0019] 当n= 0时，通式化合物5的合成路线为：
[0020]
[0021 ] 在合成路线中，将化合物1与取代苯酚反应得化合物2,化合物2通过肟化，得到化 合物3,化合物3与通过还原反应得到化合物4,化合物4做成酰胺得到通式5所示的化合 物。
[0022] 本发明还提供所述通式5化合物的制备方法，该方法包括如下步骤：
[0023] 1)苯酚溶于丙酮，加入无水碳酸钾，室温搅拌，加入碘化钾，一氯丙酮滴加至反应 液，回流。反应完毕后，脱溶除去丙酮，残余物加入有机溶剂，饱和食盐水洗有机层，有机溶 剂反洗水层一次，合并有机层，无水硫酸镁干燥。过滤，脱溶。得到淡黄色油状物2,所说的 有机溶剂指乙醚、异丙醚、乙酸乙酯、二氯乙烷、氯仿或甲苯。
[0024] 2)取代苯氧基丙酮溶于乙醇，加入盐酸羟胺，室温搅拌，分批加入固体氢氧化钠， 加完后继续搅拌3h。待原料点消失后，脱溶除去乙醇乙酸乙酯溶解残余物，水洗有机层三 次，乙酸乙酯反洗水层两次，合并有机层，无水硫酸镁干燥，脱溶，得淡黄色油状物3。
[0025] 3)冰水浴下，取代苯氧基丙酮肟溶于乙醚，滴入氢化铝锂的乙醚悬浊液，半小时滴 加完，加完后回流3h。待原料点消失后，冰水浴下，缓慢加入水，搅拌15min，然后慢慢加入 15 %氢氧化钠溶液，继续搅拌15min，加入水，搅拌半小时，再加入无水硫酸镁，搅拌半小时。 抽滤，适量乙醚润洗滤饼。母液用适量水洗，无水硫酸镁干燥有机层，脱溶，得淡黄色油状物 4〇
[0026] 4)-10°C下，将氯甲酸异丙酯的THF溶液滴加至3-甲基-2-异丙氧基羰基氨基丁 酸和N-甲基吗啉的THF溶液中。lh滴完，继续搅拌两小时。滴加1-甲基-2-苯氧基乙胺 的THF溶液。半小时加完，加完后室温反应10h。过滤，脱溶，二氯甲烷重新溶解，碳酸钠洗 涤两次，盐酸洗涤两次，硫酸镁干燥有机层，脱溶。乙醇重结晶，得白色固体5。
[0027] 当n=1时，以L-丙氨酸为原料，通过还原，再做酰胺，然后取代得到目标化合物 9。合成路线如下：
[0028]
[0029]本路线具体步骤如下：
[0030] 1)L_丙氨酸分批加入氢化铝锂的四氢呋喃悬浊液，加完后回流过夜。分别加入水、 15%氢氧化钠溶液、水淬灭反应，再加入无水硫酸镁，搅拌。过滤得到母液，母液用硫酸镁干 燥，脱溶得淡黄色油状物7。
[0031] 2)-10°C下，将氯甲酸异丙酯的THF溶液滴加至3-甲基-2-异丙氧基羰基氨基丁 酸和N-甲基吗啉的THF溶液中。滴完后继续搅拌两小时。滴加2-氨基乙醇7的THF溶液。 半小时加完，加完后室温反应l〇h。过滤，脱溶。重结晶，得化合物8。
[0032] 3)低温反应器调节为_10°C，将化合物8加入氢化钠的DMF悬浊液，搅拌，溶解。滴 加取代苄溴的DMF溶液，半小时滴完，滴完继续搅拌6h。反应完毕后，将产品倾入冰水中，静 置，析出白色固体，过滤，固体烘干得到化合物9。
[0033]通式中间体8:
[0034]
[0035] 通式8中间体是专门为制备通式9化合物而开发出来的。
[0036] 本发明提供的结构式（I)化合物是具有优异的杀菌活性的化合物，能用于防治卵 菌纲病原菌产生的病害如霜霉病、晚疫病、霜疫病等，具体的如黄瓜霜霉病、葡萄霜霉病、白 菜霜霉病、番前晚疫病、马铃薯晚疫病、辣椒晚疫病、蒸枝霜疫霉病、大S?疫霉根腐病等。本 发明化合物也能适用于菌核病、轮纹病、灰霉病、纹枯病等。本发明化合物可以直接使用，也 可以加上农业上接受的载体使用，也可以和其它杀菌剂复配使用。
【具体实施方式】
[0037] 下文中提供的实施例和制备例进一步阐明和举例说明本发明化合物及其制备方 法。应当理解，下述实施例和制备例的范围并不以任何方式限制本发明的范围。
[0038] 实施例1:苯氧基丙酮2a的合成
[0039]苯酸（3. 00g，31. 88mmol)溶于 50mL丙酮，加入无水碳酸钾（4. 85g，35.07mmol)，室 温搅拌0. 5h，加入碘化钾（0. 53g，3.19mmol)，一氯丙酮（3. 24g，35.07mmol)滴加至反应液， 回流3h。反应完毕后，脱溶除去丙酮，残余物加入50mL乙酸乙酯，50mL饱和食盐水洗有机 层3次，50mL乙酸乙酯反洗水层一次，合并有机层，无水硫酸镁干燥。过滤，脱溶。得到淡 黄色油状物4.2g，收率：87.9%。111匪1?(4001抱，0)(：13)5 7.41-7.18(111，211，八广11)，7.09- 6. 95 (m, 1H, Ar-H), 6. 91 (d, J = 8. 1Hz, 2H, Ar-H), 4. 55 (s, 2H, CH2), 2. 30 (s, 3H, CH3).
[0040] 按照实施例1的方法，选择合适的原料和试剂，分别制得2b至2m的化合物。应该 理解的是，精通此领域的技术人员可以根据实施例的需要选择出合适的原料和试剂。
[0041] 实施例2 :4_氟苯氧基丙酮2b的合成
[0042]淡黄色油状物，1H NMR(300MHz, CDC13) S 7. 05 - 6.88(m,2H, Ar-H)，6.88- 6. 73(m， 2H, Ar-H), 4. 51 (s, 2H, CH2), 2. 26 (s, 3H, CH3).
[0043] 实施例3 :2_氟苯氧基丙酮2c的合成
[0044]淡黄色油状物，1H NMR(300MHz, CDC13) S 7. 21-6. 75(m,4H, Ar-H), 4. 61 (s, 2H, CH2 ),2. 32 (s, 3H, CH3).
[0045] 实施例4 :4-氯苯氧基丙酮2d的合成
[0046]淡黄色油状物，4匪1?(4001抱，0)(：13)87.28((1，了= 9.0抱，211，八广11)，6.87- 6. 82 (m, 2H, Ar-H), 4. 56 (s, 2H, CH2), 2. 31 (s, 3H, CH3).
[0047] 实施例5 :4_溴苯氧基丙酮2e的合成
[0048]淡黄色油状物，1H NMR(400MHz, CDC13) S 7. 47 - 7. 36(m,2H, Ar-H), 6. 85 - 6. 76(m, 2H, Ar-H), 4. 54 (s, 2H, CH2), 2. 30 (d, J = 5. 3Hz, 3H, CH3).
[0049] 实施例6 :4-甲基苯氧基丙酮2f的合成
[0050]淡黄色油状物，收率：88. 3%。4NMR(300MHz,CDC13)S7.ll(d,J= 8. 2Hz, 2H, Ar-H), 6. 80 (d, J = 8. 6Hz, 2H, Ar-H), 4. 52 (s, 2H, CH2), 2. 30 (d, J = 4. 3Hz, 3H, Ar -CH3), 2. 29 (s, 3H, CH3).
[0051] 实施例7 :3-甲基苯氧基丙酮2g的合成
[0052]淡黄色油状物，1H NMR(400MHz, CDC13)57.21 (t,J=7. 8Hz, 1H, Ar-H) ,6.85 (d，J =7. 5Hz, 1H, Ar-H), 6. 75 (s, 1H, Ar-H), 6. 71 (d, J = 8. 2Hz, 1H, Ar-H), 4. 54 (s, 2H, CH2), 2. 3 6 (s, 3H, Ar-CH3), 2. 30 (s, 3H, CH3).
[0053] 实施例8 :4_叔丁基苯氧基丙酮2h的合成
[0054]淡黄色油状物，1H NMR(300MHz, CDC13) S 7. 42 - 7. 23(m,2H, Ar-H), 6. 91 - 6. 72(m, 2H, Ar-H), 4. 55 (s, 2H, CH2), 2. 31 (s, 3H, CH3), L 31 (s, 9H, t-Bu).
[0055] 实施例10 :4-三氟甲基苯氧基丙酮2i的合成
[0056]淡黄色油状物，1H NMR(400MHz, CDC13) S 7. 49 (d, J = 8. 7Hz, 2H, Ar-H), 6. 87 (d, J =8. 7Hz, 2H, Ar-H), 4. 53 (s, 2H, CH2), 2. 22 (s, 3H, CH3).
[0057] 实施例9 :4-甲氧基苯氧基丙酮2 j的合成
[0058]淡黄色油状物，1H NMR(300MHz, CDC13) S 6. 85 (s, 4H, Ar-H), 4. 51 (s, 2H, CH2)