一种聚乙二醇修饰的小分子药物的制备方法
【技术领域】
[0001] -种聚乙二醇修饰物的制备方法，特别涉及到吲哚美辛聚乙二醇的制备方法，属 于化学和药物化学合成技术。 技术背景
[0002] 吲哚美辛又名消炎痛，用于治疗人的非特异性发热、肾小球肾炎、先天性醛固酮增 多症（Batter综合症）、痛经、腹绞痛、风湿性及类风湿性关节炎等。该药通过抑制环氧合酶 的合成，减少机体内前列腺素的生成，使体温调节中枢的调定点下调，恢复机体正常产热和 散热的平衡，而产生解热镇痛及抗炎作用。
[0003] 但是由于吲哚美辛的半衰期较短，为维持一定的血药浓度，须频繁给药，这样会导 致明显的峰谷效应。另外吲哚美辛的酸性较强，口服给药时，常对胃肠道产生刺激。为了克 服这些缺点，将吲哚美辛制成缓释剂是常用的一种途径。专利CN102772372A制备了一种吲 哚美辛的包合物微球，使用β -环糊精作为包合物，使吲哚美辛在包合物微球中进行缓释。 其缺点是制备方法比较繁琐，难以规模化生产。专利CN103520739A公开了一种纤维素纳米 纤丝和吲哚美辛的自组装复合体系，其缺点是产率低，成本高。
[0004] 分子量大于400的聚乙二醇（PEG)无毒、无致畸性、无免疫原性，价廉易得，具有非 常好的水溶性和生物相容性，单偶联药物分子时，可以将其优良性能赋予修饰后的药物，改 变其在水溶液中的生物分配行为和溶解性。PEG在其修饰的药物周围产生空间屏障，减少药 物的酶解，避免在肾脏代谢中很快消除，延长药物半衰期，并使药物能被免疫细胞识别，有 利于发挥药效。大分子修饰药物这一领域是今年来的研究热点。吲哚美辛用PEG修饰后， 可以延长其半衰期、增加溶解性，有利于人体吸收减轻其刺激作用。
【发明内容】
[0005] 本发明公开了一种吲哚美辛的聚乙二醇修饰物的制备方法，该方法工艺简单、成 本低廉，产率可达80 %~86 %。
[0006] 为了达到上述目的，本发明制备的具有以下结构的吲哚美辛的聚乙二醇修饰物， 其结构式如下：
[0007]
[0008] η代表55~600的整数。
[0009] 本发明的吲哚美辛的聚乙二醇修饰物室温下易溶于水。溶于二氯甲烷，三氯甲烷， 四氢呋喃，丙酮，乙醇，N，N-二甲基甲酰胺等多数有机溶剂，不溶于乙醚，石油醚，为白色固 体粉末。
[0010] 本发明的吲哚美辛的聚乙二醇修饰物采用两步完成：先用聚乙二醇与吲哚美 辛-氯甲酰化物反应，制得吲哚美辛的聚乙二醇修饰物的粗品。然后提纯吲哚美辛的聚乙 二醇修饰物的粗品，制得吲哚美辛的聚乙二醇修饰物的精制品。
[0011] 具体步骤如下：
[0012] 第一步，制备吲哚美辛的聚乙二醇修饰物的粗品：
[0013] 先按照聚乙二醇：吲哚美辛-氯甲酰化物精制品：溶剂：三乙胺=1:0.06~ 0. 17:0. 1~0. 3:2. 7~6重量比量取，然后依次加入反应瓶，在氩气气氛和磁力搅拌下，于 50~70°C搅拌24小时，制得吲哚美辛的聚乙二醇修饰物的粗品。B引噪美辛的聚乙二醇修 饰物的结构式为
[0014]
[0015] η代表55~600的整数；
[0016] 第二步，提纯吲哚美辛的聚乙二醇修饰物的粗品
[0017] 将第一步制得的吲哚美辛的聚乙二醇修饰物的粗品过滤，滤液减压浓缩除去大部 分溶剂，得剩余物用乙醚析晶，然后用苯溶解，放置过夜；重复上述的过滤、减压浓缩、乙醚 析晶后用乙醚洗涤三次，真空干燥至恒重，制得吲哚美辛的聚乙二醇修饰物精制品，产物为 白色固体粉末。
[0018] 本发明的吲哚美辛的聚乙二醇修饰物可溶于水、乙醇、苯、四氢呋喃、甲苯、氯仿、 二氯甲烷溶剂，不溶于乙醚，石油醚。
[0019] 上述方法中的原料吲哚美辛-氯甲酰化物需自行合成。合成步骤如下：
[0020] A. B引噪美辛与氯化亚砜反应，制得吲哚美辛-氯甲酰化物的粗品
[0021] 第一步，先按吲哚美辛：氯化亚砜=1~L 4 :2. 0~2. 5重量比量取，然后在磁力 搅拌下缓慢滴加氯化亚砜，滴加完毕，70~90°C油浴，反应2~5小时，反应有气泡产生，待 反应液中没有固体和不再产生气泡，停止反应，制得吲哚美辛-氯甲酰化物的粗品；
[0022] B.纯化吲哚美辛-氯甲酰化物的粗品，得到精制品
[0023] 先减压除去过量的氯化亚砜，再加入干燥的甲苯，回流，在减压除去甲苯，得到白 色固体，即为吲哚美辛-氯甲酰化物的精制品。
[0024] 所述的吲哚美辛的聚乙二醇修饰物的制备方法的第一步的溶剂为苯或者甲苯。
[0025] 本发明具有以下特点：
[0026] 1.本发明中的原料聚乙二醇和氯化亚砜来源丰富，成本低。
[0027] 2.本发明中的原料聚乙二醇含有两个羟基，具有较高的载药量。
[0028] 3.由于本发明通过先活化吲哚美辛，将其接到聚乙二醇上，合成路线简单，反应时 间短，生产效率高。
[0029] 4.由于本发明采用的合成原料是易蒸馏的氯化亚砜，提纯方法简单，易于实现工 业化生产。
[0030] 5.本发明产物收率为80%~86%，产率高，同时提高了药效和给药安全性。
[0031] 6.本发明吲哚美辛的聚乙二醇修饰物中含有可以降解的酯键，可以达到缓释效 果；具有良好的水溶性，减轻了吲哚美辛的刺激作用。
[0032] 下面通过实施例对本发明作进一步的描述，这些描述并不是对本
【发明内容】
作进一 步的限定。本领域的技术人员应理解，对本发明的技术特征所作的等同替换，或相应的改 进，仍属于本发明的保护范围之内。
[0033] 具体实施例方式
[0034] 实施例1
[0035] 第一步吲哚美辛的聚乙二醇修饰物的粗制品的制备
[0036] 以聚乙二醇为原料，加入吲哚美辛-氯甲酰化物的精制品，加入溶剂，加入三乙 胺。溶剂为苯。聚乙二醇、吲哚美辛-氯甲酰化物的精制品、溶剂和三乙胺的加入量分别为 15g、l. 9g、50ml和6. 2ml。聚乙二醇、吲哚美辛-氯甲酰化物的精制品、溶剂和三乙胺的重 量比为1 : (〇· 06~0· 20) : (0· 14~0· 20) : (2. 5~4. 5)。氮气保护和磁力搅拌下，90°C油 浴下回流12小时，制得吲哚美辛的聚乙二醇修饰物的粗制品。吲哚美辛的聚乙二醇修饰物 的结构式为
[0037]
[0038] 式中