一种合成6-甲基-17α-羟基-19-去甲孕甾-4,6-二烯-3,20-二酮的方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物合成领域，具体地，本发明涉及一种合成6-甲基-17 α -羟 基-19-去甲孕甾-4, 6-二烯-3, 20-二酮的方法。
【背景技术】
[0002] 6-甲基-17 α-羟基-19-去甲孕甾-4, 6-二烯-3, 20-二酮（结构式1)是合成诺 美孕酮的一个重要中间体，它经过和醋酸酐进行酯化反应就形成第四代孕激素诺美孕酮。
[0003]
[0004] 诺美孕酮是一种新型、高效口服孕激素，具有避孕效果好、毒副作用小和使用 方便、安全等特点。此外，诺美孕酮对子宫内膜位移症（Chinese Pharmacological Bulletin2004N〇v ;20(11) :1215-7),逆转乳腺癌耐药细胞株多药耐药性有很好的疗效 (China Oncol. March2002Vol24. No. 2)。由于诺美孕酮的合成难度大，原料来源受限制，目前 诺美孕酮在许多国家还没有能够上市。因此，研究开发一条简单、经济合成诺美孕酮的工艺 路线具有重大的应用价值和广阔的市场前景。
[0005] 现有合成诺美孕酮额方法主要有Jean M. Gastaund发明的一条采用中间体 17 α -乙酰氧基-19-去甲基孕甾-4-烯-3, 20-二酮（FR2271833, GB1515284, US4544555) 为起始原料，经3-位烯醚化、6-位甲酰化、钠硼氢还原、脱水及次甲基双键移位等五步反 应，合成6-甲基-17 α-乙酰氧基-19-去甲孕甾-4, 6-二烯-3, 20-二酮。然而，这个起 始原料非常难得到，国内外主要依赖于薯预植物资源的半合成，一共经过15步反应。另外 专利文献W08501504 (Theramex S. Α.)描述了以3-甲氧基-17-乙基雄甾-3, 5, 17 (20)-三 烯为中间体经过大约10步反应而得到6-甲基-17 α -乙酰氧基-19-去甲孕甾-4, 6-二 烯-3, 20-二酮。这条工艺路线主要是通过17 (20)双键的氧化而得到17 α -羟基孕酮，产 率低，操作要求高。
[0006] 之前，CN201010623469.2 和 CN2012102913369 公开了两条合成 6-甲基-17α-乙 酰氧基-19-去甲孕留-4, 6-二烯-3, 20-二酮的工艺路线，这两条工艺路线和文献报道的 合成路线相比都具有合成路线短、原料易得、操作简单、成本低等特点。
【发明内容】
[0007] 本发明目的是在现有技术的基础上提供一条新的、更加符合原料药生产要求的合 成6-甲基-17 α-羟基-19-去甲孕甾-4, 6-二烯-3, 20-二酮的方法。
[0008] 本发明以市场上容易获得的炔诺酮为其实原料，经过共6步反应合成6-甲 基-17 α -羟基-19-去甲孕甾-4, 6-二烯-3, 20-二酮，具体路线如下。
[0010] 根据本发明的合成6-甲基-17 α-羟基-19-去甲孕甾-4, 6-二烯-3, 20-二酮的 方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
[0011] 1)以炔诺酮和原甲酸乙酯反应得到3-乙氧基-17 α -乙炔基-19-去甲基孕 甾-3,5-二烯-17β-醇；
[0012] 2)将3-乙氧基-17 α-乙炔基-19-去甲基孕甾-3,5-二烯-17β_醇进行 Vilsmeier反应得到3-乙氧基-6-甲酰基-17 α-乙炔基-19-去甲基孕甾-3, 5-二 烯-17β-醇；
[0013] 3)将3-乙氧基-6-甲酰基-17 α -乙炔基-19-去甲基孕甾-3, 5-二烯-17 β -醇 和NaBH4反应，经酸化、脱水，得到6-次甲基-17 α -乙炔基-17 β -羟基-19-去甲基孕 留_4_烯-3-酮；
[0014] 4)将6-次甲基-17 α -乙炔基-17 β -羟基-19-去甲基孕甾-4-烯-3-酮在Pd-C/ 环己烯作用下进行双键位移得到产物6-甲基-17 α -乙炔基-17 β -羟基-19-去甲基孕 甾-4, 6-二烯-3-酮；
[0015] 5)将6-甲基-17 α -乙炔基-17 β -羟基-19-去甲基孕甾-4, 6-二烯-3-酮和苯次 磺酰氯反应得到6-甲基-19-去甲基-21-苯亚磺酰基孕甾-4, 6, 17 (20)，20-四烯-3-酮；
[0016] 6)将6-甲基-19-去甲基-21-苯亚磺酰基孕甾_4,6, 17(20),20-四烯-3-酮 和甲醇钠，亚磷酸三甲酯反应得到预期产物6-甲基-17 a -羟基-19-去甲孕甾-4, 6-二 烯-3, 20-二酮
[0017] 优选地，本发明的合成6-甲基-17 a-羟基-19-去甲孕甾-4, 6-二烯-3, 20-二 酮的方法，其特征在于，所述的步骤1)中反应温度为+25~+80°C ;
[0018] 优选地，本发明的合成6-甲基-17 a-羟基-19-去甲孕甾-4, 6-二烯-3, 20-二 酮的方法，其特征在于，所述的步骤2)中反应温度为-20~+KTC ;
[0019] 优选地，本发明的合成6-甲基-17 a-羟基-19-去甲孕甾-4, 6-二烯-3, 20-二 酮的方法，其特征在于，所述的步骤3)中反应温度0~+35°C ;
[0020] 优选地，本发明的合成6-甲基-17 a -羟基-19-去甲孕甾-4, 6-二烯-3, 20-二酮 的方法，其特征在于，所述的步骤4)中反应温度+25~+80°C，反应底物6-次甲基-17 a -乙 炔基-17β-羟基-19-去甲基孕甾-4-烯-3-酮和环己烯的摩尔比为1:0.000~0.080 ;
[0021] 优选地，本发明的合成6-甲基-17 a-羟基-19-去甲孕甾-4, 6-二烯-3, 20-二 酮的方法，其特征在于，所述的步骤5)中反应温度-15~+15°C ;
[0022] 优选地，本发明的合成6-甲基-17 a-羟基-19-去甲孕甾-4, 6-二烯-3, 20-二 酮的方法，其特征在于，所述的步骤6)中反应温度+25~+80°C。
[0023] 根据本发明【具体实施方式】，所述合成6-甲基-17 a -羟基-19-去甲孕甾-4, 6-二 烯-3, 20-二酮的方法，该方法包括以下步骤：
[0024] 1)以炔诺酮和原甲酸乙酯反应得到3-乙氧基-17 a -乙炔基-19-去甲基孕 甾-3, 5-二烯-17 β -醇，反应温度为+25~+80°C ;
[0025] 2)将3-乙氧基-17 a -乙炔基-19-去甲基孕甾-3, 5-二烯-17 β -醇进行 Vilsmeier反应得到3-乙氧基-6-甲酰基-17 a -乙炔基-19-去甲基孕甾-3, 5-二 烯-17 β -醇，反应温度为-20~+KTC ;
[0026] 3)将3-乙氧基-6-甲酰基-17 a -乙炔基-19-去甲基孕甾-3, 5-二烯-17 β -醇 和NaBH4反应，经酸化、脱水，得到6-次甲基-17 a -乙炔基-17 β-羟基-19-去甲基孕 甾-4-烯-3-酮，反应温度为0~+35°C ;
[0027] 4)将6-次甲基-17 a -乙炔基-17 β -羟基-19-去甲基孕甾-4-烯-3-酮在Pd-C 或环己烯作用下进行双键位移得到产物6-甲基-17 a -乙炔基-17 β -羟基-19-去甲基 孕甾-4, 6-二烯-3-酮，反应温度为+25~+80°C，其中，反应底物6-次甲基-17α -乙炔 基-17 β -羟基-19-去甲基孕甾-4-烯-3-酮与环己烯的摩尔比为1:0. 000~0. 080,反应 底物6-次甲基-17 a -乙炔基-17 β-羟基-19-去甲基孕甾-4-烯-3-酮与Pd-C的摩尔 比为 1:0. 03 ~0· 06 ;
[0028] 5)将6-甲基-17 a -乙炔基-17 β -羟基-19-去甲基孕甾-4, 6-二烯-3-酮和苯次 磺酰氯反应得到6-甲基-19-去甲基-21-苯亚磺酰基孕甾-4, 6, 17 (20)，20-四烯-3-酮， 反应温度为-15~+15°C ;
[0029] 6)将6-甲基-19-去甲基-21-苯亚磺酰基孕甾-4, 6, 17 (20)，20-四烯-3-酮 和甲醇钠，亚磷酸三甲酯反应得到预期产物6-甲基-17 a -羟基-19-去甲孕甾-4, 6-二 烯-3, 20-二酮，反应温度为+25~+80°C。
[0030] 本发明所提供一条新的方法，用炔诺酮为起始原料来制备6-甲基-17α-羟 基-19-去甲孕甾-4, 6-二烯-3, 20-二酮，该方法最大优点在于减少了原料药的金属残留 的可能性。本发明涉及到的反应操作简便，产率高。
【具体实施方式】
[0031] 实施例1
[0032] I. 1 3-乙氧基-17 α-乙炔基-19-去甲基孕甾-3,5-二烯-17β-醇（2)
[0033] 化合物1(158,0.05111〇1)溶解于1'册（1501111)加入到反应瓶中，再加入原甲酸三乙 酯（14. 8g，0. lmol)，对甲苯磺酸（0. 15g，0. 8mmol)。反应液在25°C下搅拌12小时，加入吡 啶（3ml)，减压蒸除大部分溶剂，冷却抽滤，干燥得产品15g，产率92%。HNMR(ppm，⑶Cl 3): 5. 65 (s，1H)，4. 73 (s，1H)，3. 72-3. 82 (q，2H)，3. 35 (s，1H)，3. 14 (b，1H)，2. 20-2. 60 (m，5H)，1 ? 80-2. 10 (m，6H)，I. 20-1. 60 (m，8H)，0· 95-1. 05 (m，2H)，0· 72 (s，3H)。
[0034] 1.2 3-乙氧基-6-甲酰基-17 α-乙炔基-19-去甲基孕甾-3, 5-二烯-17β-醇 (3)
[0035] 将化合物2 (14g，0· 043mol)，DMF (100mL)加入到反应瓶中，搅拌溶解，冷却 至-20°C，滴加 Vilsmeier试剂，反应15分钟，将反应液倒入到饱和的碳酸氢钠溶液 (400ml)中，抽滤，重结晶得到产品 13. 3g，产率 87 %。HNMR (ppm, CDCl3) :10.27 (s，lH)，6. 2 2 (s，1H)，3· 76-3. 86 (q，2H)，3· 37 (s，1H)，3· 18 (b，1H)，2· 15-2. 70 (m，6H)，I. 65-2. 05 (m，5H) ，I. 10-1. 50 (m，8H)，0· 98-1. 03 (m，2H)，0· 71 (s，3H)。
[0036] 1.3 6-次甲基-17 a-乙炔基-17 β-羟基-19-去甲基孕甾-4-烯-3-酮（4)
[0037] 化合物 3 (12. 5g，0· 035mol)，甲醇（500ml)，硼氢化钠（I. 45g，0· 038mol)加入到反 应瓶中，在〇°C下反应30分钟，然后再室温下搅拌30分钟，调pH~4,倒入水中，过滤固体 产品，板层析显示单个点，取小样干燥分析纯度>97%，其余产物不经干燥直接用于下一步 反应。HNMR(ppm，CDCl 3) :6. 14(s，1H), 5. 18(s，1H)，4. 98(s，1H)，3. 36(s，1H), 3. 15(b，1H)，2 ? 35-2. 55 (m，1H)，2· 00-2. 30 (m，6H)，I. 70-1. 90 (m，4H)，I. 10-1. 70 (m，5H)，0· 85-1. 05 (m，2H )，0.71(s，3H)。
[0038] 1.4 6-甲基-17 a-乙炔基-17 β-羟基-19-去甲基孕甾-4, 6-二烯-3-酮（5)
[0039] 将上述化合物4 (上一步湿品，0. 035mol)，乙醇（50ml)加入到反应瓶中，溶解后加 入5%钯碳（8g，含水60%，按含钯量计算相当于0.0015mol，反应底物4与钯碳的摩尔比 1:0. 043)，环己烯（0. lg，1.22mmol，反应底物4与环己烯的摩尔比1:0. 035)，室温搅拌30 分钟，然后升温至80°C反应2. 5小时，滤除催化剂，乙酸乙酯-石油醚过柱得产品8g，产率 73% (第三、四两步总收率）。HNMR(ppm，CDC13) :6.10(s，lH)，5.85(s，lH)，3.32(b，lH)，3. 20 (s，1H)，2· 50-3. 10 (m，2H)，I. 65-2. 35 (m，5H)，I. 00-1. 50 (m，12H)，0· 74 (s，3H)。
[0040] L 5 6-甲基-19-去甲基-21-苯亚磺酰基孕甾-4, 6, 17 (20)，20-四烯-3-酮（6)