二苯基咪唑类抗癌药物晶型n及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药化学领域，具体涉及具有抗癌作用的药物4-(3, 5-二甲氧苯 基）-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基）咪唑磷酸酯二钠的一种新晶型、其制备方法、包含所述晶 型的组合物，以及所述晶型或包含所述晶型的组合物在药物制备中的用途。
【背景技术】
[0002] 微管是一种由微管蛋白组装的细长而具有一定刚性的圆柱管状结构，广泛存在于 真核生物细胞中，与维持细胞形态、细胞运动和细胞分裂密切相关。例如在有丝分裂的过程 中，微管就扮演着非常关键的作用，微管形成纺锤体，牵拉染色单体移向细胞两极，之后使 细胞中部收缩而分裂为二。癌症以癌细胞无限制、无止境地分裂增生为特征，如果能够抑制 癌细胞的增生，例如破坏癌细胞微管的正常作用，那么就等于破坏了癌细胞的分裂过程，从 而发挥抗癌功效。
[0003] 4-(3, 5-二甲氧苯基）-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基）咪唑磷酸酯二钠 （Cl 18P)是 一个已知的化合物，具有如下结构：
[0004]
[0005] 该化合物在CN201110422678. 5中已公开，该篇文献以其全部内容引入本文作为 参考。CN201110422678. 5报道了 4-(3, 5-二甲氧苯基）-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基）咪唑 磷酸酯二钠具有微管蛋白聚合抑制活性。4-(3, 5-二甲氧苯基）-5-(3-羟基-4-甲氧基苯 基）咪唑磷酸酯二钠为康普瑞汀（combretastatin A4)衍生物，作为肿瘤血管破坏剂，特异 性地作用于肿瘤新生血管，对肿瘤血管的选择性强，对其他组织器官的影响很小，可以避免 传统细胞毒性药物的一些严重不良反应。
[0006] 本领域公知，化合物晶型不同，晶格能也就不同，因此会造成各种理化性质的差 异，如溶解度、溶出速率、熔点、密度、硬度、光学性质、电学性质、蒸汽压力等。这些差异可 反映在热力学稳定性上，如稳定型、亚稳定型和不稳定型，药物不同晶型之间可能存在晶格 能差，从能量角度来说，存在着不稳定型、亚稳定型向稳定型转变的可能。这些差异还可能 会导致其在体内的溶出、吸收不同，进而影响到药物的生物利用度、临床疗效和安全性。
[0007] 因此，研究4-(3, 5-二甲氧苯基）-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基）咪唑磷酸酯二钠 的多晶型现象并选择出在临床治疗上有意义且稳定可控的晶型具有着十分重要的意义。
【发明内容】
[0008] 在对C118P的晶型研究中，本发明的发明人共发现了十几种晶型，多为水合物或 溶剂合物，其中晶型N为具有良好稳定性的晶型。
[0009] 本发明的一个目的在于提供化合物4- (3, 5-二甲氧苯基）-5- (3-羟基-4-甲氧基 苯基）咪唑磷酸酯二钠盐的一种命名为晶型N的晶型，所述晶型具有良好的稳定性。
[0010] 本发明的另一个目的是提供上述晶型N的制备方法。所述方法包括悬浮搅拌、反 溶剂添加等。
[0011] 本发明的再一个目的是提供含有上述晶型N与至少一种药学上可接受的载体形 成的药用组合物。
[0012] 本发明的第四个目的在于提供一种上述晶型N在制备预防和/或治疗肿瘤的药物 中的应用。
[0013] 针对上述发明目的，第一方面，本发明提供C118P的晶型N，使用Cu-Ka辐射， 其在衍射角 2Θ 为 11.9° ±0.2。、14.7。±0.2。、16.5。±0.2。、18.0。±0.2。、 19. 5° ±0.2°、21. 9° ±0.2°、22. 8° ±0.2° 处显示主 X-射线衍射峰。
[0014] 本领域知道，用X射线衍射测定本发明的结晶时，由于测定的仪器或测定的条 件等的影响，对于所测得的峰会存在一定的测量误差，例如，2 Θ值的测定误差可为约 ±0.2°，相对强度的测定误差可为±20%。因此，在确定每种结晶结构时，应该将此误差考 虑在内。
[0015] 具体地，本发明提供的C118P的晶型N在衍射角2 Θ为11. 9 ° ±0. 2 °、 14.7° ±0.2°、16.2° ±0.2°、16.5° ±0.2°、18.0° ±0.2°、19.5° ±0.2°、 21.9° ±0.2°、22.8° ±0.2°、24.4° ±0.2° 处显示主 X-射线衍射峰。
[0016] 更具体地，本发明提供的C118P的晶型N在衍射角2Θ为11.9° ±0.2°、 14.7° ±0.2°、16.2° ±0.2°、16.5° ±0.2°、18.0° ±0.2°、19.5° ±0.2°、 21.4° ±0.2°、21.9° ±0.2°、22.8° ±0.2°、23.1° ±0.2°、24.4° ±0.2°、 25.2° ±0.2°处显示主X-射线衍射峰。
[0017] 在一个具体的实施方案中，本发明提供的C118P的晶型N在衍射角2Θ为 11.9° ±0.2°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为约80. 4;在衍射角 2Θ为14.7° ±0.2°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为约77. 8;在衍 射角2Θ为16.5° ±0.2°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为约72.2; 在衍射角2Θ为18.0° ±0.2°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为约 100;在衍射角2 Θ为19. 5° ±0.2°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为 约72. 9;在衍射角2 Θ为21. 9° ±0.2°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强 度为约72. 4;在衍射角2 Θ为22. 8° ±0.2°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相 对强度为约78. 8。
[0018] 在一个更为具体的实施方案中，本发明提供的C118P的晶型N在衍射角2 Θ为 11.9° ±0.2°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为约80. 4;在衍射角 2Θ为14.7° ±0.2°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为约77. 8;在衍 射角2Θ为16.2° ±0.2°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为约51.8; 在衍射角2Θ为16.5° ±0.2°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为约 72.2 ;在衍射角2Θ为18.0° ±0.2°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度 为约100;在衍射角2Θ为19.5° ±0.2°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对 强度为约72. 9;在衍射角2 Θ为21. 4° ±0.2°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线 相对强度为约49. 9;在衍射角2 Θ为21. 9° ±0.2°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的 谱线相对强度为约72. 4;在衍射角2 Θ为22. 8° ±0.2°处显示X-射线衍射峰，所述峰具 有的谱线相对强度为约78. 8;在衍射角2 Θ为23. Γ ±0.2°处显示X-射线衍射峰，所述 峰具有的谱线相对强度为约48. 9 ;在衍射角2 Θ为24. 4° ±0. 2°处显示X-射线衍射峰， 所述峰具有的谱线相对强度为约51. 2 ;在衍射角2 Θ为25. 3° ±0. 2°处显示X-射线衍 射峰，所述峰具有的谱线相对强度为约44. 9。
[0019] 在一个特别具体的实施方案中，本发明提供的C118P的晶型N具有图1所述的 X-射线衍射图。其峰值见表1，峰值强度取决于样品形态及粒度，且有所变化，其中低强度 峰值（强度小于10%)在某些情况下可能不存在。
[0020] 表 1
[0022] 本发明提供的C118P的晶型N具有如图2所示的差示扫描量热曲线（DSC曲线），该 曲线在约70°C -100°C处显示吸热峰，在约105°C _120°C处显示吸热峰，在约135°C _160°C 处显示吸热峰。
[0023] 本发明的C118P的晶型N为具有如图2所示的热重分析（TGA)曲线，该曲线显示 其存在约19. 9%的失重，经卡尔菲休水分滴定实验表明，Cl 18P晶型N含有15. 5%的水分，而 气相色谱分析证实其含有4. 4%的异丙醇，即C118P晶型N为含有水和异丙醇的溶剂合物。
[0024] 第二方面，本发明提供本发明的C118P晶型N的制备方法，包括以下方法。
[0025] 在一种方法中，采用悬浮搅拌方法制备C118P晶型N，如用异丙醇和水的混合溶剂 处理4-(3, 5-二甲氧苯基）-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基）咪唑磷酸酯二钠盐制得悬浮液， 搅拌后分离固体。在一个具体的实施方案中，所述悬浮搅拌方法包括如用体积比为1:9的 水/异丙醇混合溶剂，例如〇. 5mL，处理Cl 18P样品，例如10mg，然后将加入溶剂后得到的悬 浮液在室温（RT)，避光条件下搅拌，离心分离固体。
[0026] 在另一种方法中，采用反溶剂添加方法制备C118P晶型N，包括用水处理 4-(3, 5-二甲氧苯基）-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基）咪唑磷酸酯二钠盐，溶解后加入反 溶剂，然后分离出析出的沉淀。在一个具体的实施方案中，所述反溶剂添加方法包括如用 水，例如0. Ι-lmL，处理C118P样品，例如10mg，固体完全溶解后，加入反溶剂异丙醇，例如 l-5mL，分离出析出的沉淀。
[0027] 第三方面，本发明提供药物组合物，其包含本发明的C118P晶型N和药学上可接受 的载体。将C118P晶型