抑制剂及其合成方法和应用

文档序号:9299390阅读:2658来源:国知局
抑制剂及其合成方法和应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物化学领域,具体涉及一种嘧啶类EGFR??抑制剂及其合成方法和 应用。
【背景技术】
[0002] 近年来,表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂作为非小细胞肺癌靶向治疗药物一直 受到化学家和药物学家的重视。目前,已有多种EGFR抑制剂药物进入临床试验阶段或陆 续上市。其中,被认为是第一代EGFR抑制剂的易瑞沙(Gefinitib)、特罗凯(Erlotinib) 和我国自主研发上市的凯美纳(Icotinib,2012年上市)等已在临床NSCLC病人治疗中 获得巨大成功。但经6~12个月的治疗后往往会发生明显的继发性耐药,极大的限制了 患者生存时间的延长,目前研究认为这种耐药通常是由于EGFR 20号外显子T790M错位 突变所引起。2013年,Boehringer Ingelheim公司成功开发了首个第二代EGFR抑制剂 Afatinib (BIBW2992),其主要特点是可以显著抑制EGFR??,有效逆转T790M所引起的耐 药。但是,Afatinib同时也强烈抑制野生型EGFR(EGFRwt),阻止体内正常组织EGFRwHj^i 的磷酸化和相关信号通路的激活,从而带来较大的药物毒副作用。
[0003] 2009年,Zhou等报道了首个第三代嘧啶类不可逆抑制剂WZ4002(化学名为 N-[3-[[5-氯-2-[[2-甲氧基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]氨基]-4-嘧啶基]氧基] 苯基]-2-丙烯酰胺),该化合物在后续的体内、外试验中均体现了良好的EGFR??选择性 抑制作用,但最终因知识产权纠纷停止了进一步的研究开发。此外,现有的EGFR第二、三 代抑制剂为了提高对EGFR??的抑制效果,通常在结构中引入可与靶蛋白产生共价结合的 Michael受体(α,β -不饱和羰基结构片段),从而导致与多种蛋白质的非特异性结合,使 得他们在临床前和临床试验中表现出较大的副作用和风险。

【发明内容】

[0004] 本发明的目的之一是为降低现有化合物毒副作用,提供一种新型嘧啶类EGFRt79m抑制剂。
[0005] 本发明提供一种嘧啶类EGFR??抑制剂,具有如下结构通式(化合物8):
[0006]
[0007]其中 η = 0 或 1;R 选自-CH3、-CH2-CH3' -F、-Cl、-Br、-CF3、-NHC0CH3、-N-CH = CH-N-、-C ξ CH、-NH-CH = CH-中的任一种。
[0008] 进一步的,所述的嘧啶类EGFR??抑制剂及其可药用盐包括:
[0009] 8a :R = 4-NHC0CH3, η = 0 ;
[0010] 8b :R = 3-Br, n = 0 ;
[0011] 8c :R = 3_CF3, n = 0 ;
[0012] 8d :R = 3,4, 5_F,n = 0 ;
[0013] 8e :R = 4_F,n = I ;
[0014] 8f :R = 3-N-CH = CH-N-4, n = 0 ;
[0015] 8g :R = 3-C E CH,n = 0〇
[0016] 本发明还提供一种上述嘧啶类EGFR??抑制剂的制备方法,其合成路线如下:
[0018] 以2, 4, 5-三氯嘧啶为原料,在DIEA (N,N-二异丙基乙胺)碱性催化条件下与化合 物2a_g发生亲核取代反应,得化合物3a_g ;
[0019] 对硝基氟苯在碳酸钾的弱碱条件下,与化合物5反应得到化合物6,所述化合物6 在钯碳做催化剂的条件下,被氢气还原得到化合物7 ;
[0020] 所述化合物7在2- 丁醇作用下,与所述化合物3a_g反应,得到目标化合物8a_g。
[0021] 进一步的,所述合成路线包括以下步骤:
[0022] 将化合物2a_g和2, 4, 5-三氯嘧啶溶解于干燥的N,N-二甲基甲酰胺中,搅拌条件 下,加入DIEA,回流反应,反应结束后向反应液中加入超纯水,析出沉淀,将沉淀抽滤,洗涤 滤饼后烘干,得到化合物3a_g ;
[0023] 将对氟硝基苯和4-甲基哌嗪(化合物5)溶解于二甲基亚砜中,搅拌中加入碳酸 钾进行反应,反应后向反应液中加水,冷却后析出沉淀,将所述沉淀抽滤,滤饼烘干后得到 化合物6,将所述化合物6溶解于甲醇中,搅拌下缓慢加入10% Pd/C,并通入氢气,常温反 应,反应完成后,将反应液抽滤,用甲醇洗涤滤饼,滤液减压旋去甲醇,得到浓缩液,用乙酸 乙酯萃取浓缩液,合并有机相,将所述有机相先用饱和氯化钠溶液洗涤,再用无水硫酸钠干 燥,干燥后过滤,减压浓缩滤液,将所述浓缩后的滤液经柱色谱分离得到化合物7 ;
[0024] 将化合物3a_g和化合物7溶于2-丁醇中,搅拌条件下加入三氟乙酸,加热回流, 反应结束后,冷却到室温,将反应液用饱和碳酸氢钠溶液调节PH至中性后,用乙酸乙酯萃 取,合并有机相,将所述有机相先用饱和氯化钠溶液洗涤,再用无水硫酸钠干燥,干燥后过 滤,减压浓缩滤液,将所述浓缩后的滤液用柱色谱分离得到目标化合物8a_g。
[0025] 本发明再提供一种上述嘧啶类EGFR??抑制剂及其可药用盐在制备治疗抗肿瘤药 物中的应用。
[0026] 进一步的,所述的嘧啶类EGFR??抑制剂及其可药用盐在制备抑制EGFR突变体过 度表达或异常激活的细胞增殖药物中的应用。
[0027] 本发明再提供一种药物、药物组合物或试剂,包括上述的嘧啶类EGFR??抑制剂及 其可药用盐。
[0028] 进一步的,所述药物、药物组合物或试剂用于抑制EGFR突变体过度表达或异常激 活的细胞增殖。
[0029] 进一步的,所述EGFR突变体是在T790M位点产生突变的EGFR激酶。
[0030] 进一步的,所述药物、药物组合物或试剂用于治疗或预防肿瘤。
[0031] 进一步的,所述肿瘤是EGFR依赖性肿瘤。
[0032] 进一步的,所述肿瘤包括肺癌、肠癌、卵巢癌、肾癌、膀胱癌、空腔癌、胃癌或乳腺 癌。
[0033] 本发明的有益效果在于:本发明沿用经典的药物设计及构效关系研究方法,将 WZ4002嘧啶环4-位取代基上的氧原子替换为亚氨基,并进一步去除2-位苯环上的甲氧基, 最终通过4-位苯环上的取代基进行结构修饰替代原有的Michael受体,设计并合成了 7个 未见文献报道的新型嘧啶类化合物,丰富了嘧啶类EGFR??抑制剂的结构类型。体外抗肿 瘤活性测试结果表明,化合物8a和8f对EGFR??激酶有较强的增殖抑制活性。因该类抑 制剂去除了的Michael受体结构片段,可以有效避免抑制剂与体内各蛋白中半胱氨酸残产 生的共价结合反应,降低体内的毒副作用,为进一步设计合成活性更高、选择性更强的新型 EGFR??抑制剂提供参考。
【具体实施方式】
[0034] 下文将结合具体实施例详细描述本发明。应当注意的是,下述实施例中描述的技 术特征或者技术特征的组合不应当被认为是孤立的,它们可以被相互组合从而达到更好的 技术效果。
[0035] 实施例一
[0036] I. 1合成路线
[0037] 目标化合物的合成是以2, 4, 5-三氯嘧啶(化合物1)为原料,在DIEA碱性条件下 与具各种取代基的苯(苄)胺(化合物2a_g)发生亲核取代反应,得到4-苯(苄)胺基嘧 啶类中间体3a-3g。同时,对硝基氟苯(化合物4)在碳酸钾(K2CO3)的弱碱条件下,与对甲 基哌嗪(化合5)反应得到化合物6,化合物6经在Pd/C条件下,被氢气还原得到苯胺中间 体7。最后,中间体7在2-丁醇作用下,与先前得到的4-苯(苄)胺基嘧啶类中间体3a-3g 反应,分别得到目标化合物8a-8g。
[0038]
[0039] I. 2合成实验
[0040] I. 2. 1化合物3a~3g的合成通法(以3a为例)
[0041 ]将 I. 0g(6. 66mmol)对乙酰氨基苯胺(化合物 2a)、I. 22g(6. 66mmol) 2, 4, 5-三氯 嘧啶(化合物1)溶解于IOmL干燥的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中。搅拌条件下,缓缓加入 0. 9g(6. 66mmol)碳酸钾,60°C回流反应2h。反应结束后向反应液中加入大量超纯水,析出 沉淀后,抽滤。滤饼烘干后得到白色中间体(化合物3a) 1.5g。反应收率69. 3%~75. 8%。
[0042] I. 2. 2 4-(4-甲基哌嗪)硝基苯(化合物6)的合成
[0043] 将5. 0g(35. 44mmol)对氟硝基苯(化合物4)和7. 10g(70. 87mmol)N-甲基哌嗪 (化合物5)溶解于20mL二甲基亚砜(DMSO)中,搅拌中缓缓加入9. 79g(70.87mmol)碳酸 钾,反应5h后。向反应液中加入水,冷却析出沉淀后,抽滤。滤饼烘干后得到黄色目标化合 物(化合物6),反应收率75. 25 %。
[0044] I. 2. 3 4-(4-甲基哌嗪)苯胺(化合物7)的合成
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