一种可生物降解聚醚型聚氨酯海绵的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及可生物降解材料技术领域，具体涉及一种可生物降解聚醚型聚氨酯海 绵的制备方法。
【背景技术】
[0002] 耳、鼻手术是常见的外科手术，耳、鼻手术因范围小，局部血管丰富，易出血，位置 深而术后不能缝扎止血，必须依靠填塞止血。而填塞的目的则是在保证止血、防黏连的同时 尽量减轻患者痛苦，因此术后填塞材料的选择长期以来一直是人们关注的重点。
[0003] 在耳、鼻等空腔手术止血的情况下，通常在术后24-48小时甚至更长时间内移除 传统的不可生物降解的填塞材料。常用的冲通填塞材料为不膨胀、不降解材料，主要凡士林 油纱条、脱脂棉为代表。凡士林油纱条制作简单、填塞方式较灵活，对不同渗出血情况可重 点填塞，具有经济实惠、效果可靠等优点。但这类材料无弹性，不可降解，生物相容性差，填 塞后刺激，难以入睡等不适感，且填塞过程较长。取出时，容易和血痂粘连，造成血痂脱落， 特别是在鼻腔手术时，病人常伴有胀痛、头疼、流泪、耳闷、抽除后鼻腔黏膜反应强烈等严重 缺点。在身体内部空腔的手术后若出于疏漏而未能将材料自身体中移除可能会导致严重的 并发症。
[0004]US3, 903, 232、US3, 961，629、US4, 550, 126中所述的交联聚氨基甲酸酯基水凝 胶材料，与传统的材料相比，其吸收能力以及物理机械性能等方面要强于传统材料，但这些 材料为生物耐久性而非可生物降解的，去除时同样费患者带来痛苦。近年来临床使用较多 的聚乙烯醇海绵材料具有操作快速、方便、质地较为柔软、膨胀性好，具有高亲水性，吸血性 能好等优点，但缺点是同样不可生物降解，术后需取出，易粘连二次出血，并且为防止干燥， 绵塞必须一天弄湿一次到多次，这将使棉塞的弹性减小，且影响止血效果；对于微小动脉出 血，其压力相对不足，应用不当易引起渗血，严重时会出血，导致二次手术。
[0005]US3, 902, 497和US3, 875, 937公开可生物降解的聚乙醇酸（PGA)基海绵，但由于 该材料相当坚硬且脆并且无弹性，因此不适用于需要泡沫提供足够的反压的应用，如在鼻 子流血中的应用。因此，PGA基泡沫的物理性质不适于在许多医疗条件下应用。此外，PGA 材料的亲水性不足以吸收在严重流血过程中所流出的血液。为了控制严重流血，优选地泡 沫由于材料的未水性而具有尚吸收能力。
[0006] 中国专利CN201410272830.X公开了一种可降解鼻腔用止血海绵的制备方法，主 要步骤如下：（1)合成扩链剂；(2)合成嵌段预聚体；（3)生物医用聚氨酯的合成：将扩链剂 与异氰酸酯溶解混合，滴加到嵌段预聚体中，合成生物医用聚氨酯；(4)制备止血海绵。但 是由于其使用双端异氰酸的三嵌段和二异氰酸酯混合物为扩链剂，虽然反应时间缩短，但 导致制备的聚氨酯中的硬段含量不足，影响聚氨酯海绵的弹性。：
[0007] 中国专利2015102506027主要的内容是一种可生物降解的聚氨酯膜材料的制备 方法，主要包括以下步骤：（1)双端羟基预聚物的合成；（2)双端异氰酸基预聚物的合成； (3)聚氨酯的制备；(4)膜材料的制备。但是其缺点是其亲水链段包含在双端羟基预聚物 中，其亲水链段的含量不易调节，要制备不同亲水链段含量的聚氨酯，需要从合成预聚物开 始。而聚氨酯的降解时间主要受到亲水链段含量的影响，因此该专利制备的聚氨酯膜材料 的降解时间比较难控制。
[0008] 中国专利201410667130. 0公开了一种生物可降解不饱和聚氨酯材料及其制备方 法，主要包括以下内容：该材料以聚富马酸丙二醇酯为大分子二元醇，以饱和脂肪族异氰酸 酯为原料，以小分子二醇或小分子二胺为扩链剂，采用二步扩链法制备。但是其缺点是：聚 氨酯材料中硬段含量较少，断裂强度较低，并且对聚氨酯的亲水链段含量的控制未做研究， 同时该专利聚氨酯采用二步扩链法，制备过程复杂。
[0009] 本专利正是根据这些不足之处，通过调整技术方案，克服了生物降解聚氨酯材料 中软硬链段比例不易调节以及亲水链段含量不易控制等问题，制备合成简便、成本低，使用 更为方便、可降解、无需二次手术的生物体空腔压迫止血材料。
【发明内容】
[0010] 为了解决可降解可膨胀止血材料合成中存在的软硬链段不易调节以及亲水链段 含量不易控制等问题，本发明提供了一种全合成、无潜在动物源性、操作简单、软硬链段比 例以及亲水链段含量易调节的可降解止血海绵的制备方法。
[0011] 本发明为解决上述问题，采用的技术方案如下：
[0012] -种可生物降解聚醚型聚氨酯海绵的制备方法，包括以下步骤：
[0013] (1)双端羟基预聚物的合成
[0014] 以端基为羟基或胺基的直链二醇/二胺为引发剂，环状内酯、环状交酯的一种或 多种为单体，所述引发剂、单体与催化剂混合，真空开环聚合制备得到分子量为200~6000 双端羟基预聚物；
[0015] (2)双端异氰酸基预聚物的合成
[0016] 将双端羟基预聚物和聚醚二醇按设定比例混合后，与过量的二异氰酸酯反应，除 去过量的二异氰酸酯，制得双端异氰酸基预聚物；
[0017] ⑶聚氨酯材料的制备
[0018] 由双端羟基的三嵌段化合物为扩链剂，对双端异氰酸基预聚物进行扩链，得到聚 氨酯溶液，经精制、干燥得到聚氨酯材料；
[0019] (4)多孔海绵的制备
[0020] 将（3)中得到的聚氨酯材料溶于有机溶剂中，制得聚氨酯溶液，经冷冻干燥制备 得到多孔海绵。
[0021] 步骤（1)中，端基为羟基的直链二醇为亚甲基单元数为2~6的小分子二醇，优选 亚甲基单元数4~6的二醇，最优选1，4-丁二醇。
[0022] 步骤⑴中，端基为胺基的直链二胺为亚甲基单元数为2~6的小分子二胺，优选 亚甲基单元数2~4的二胺，最优选1，4- 丁二胺。
[0023] 步骤⑴中，环状内酯为亚甲基单元数为4~7的内酯，优选S-戊内酯或e-己 内酯，最优选e-己内酯。
[0024] 步骤（1)中，环状交酯为乙交酯、L-丙交酯、D，L-丙交酯中的一种或两种。
[0025] 步骤（1)中，开环聚合温度为100~150°C，优选110~140°C，聚合时间为12~ 96h,最优选24~48h。
[0026] 步骤（1)中，催化剂为有机锡类催化剂，如二醋酸二丁基锡、辛酸亚锡、二（十二烷 基硫）二丁基锡；和锌类催化剂，如硫酸锌。优选有机锡类催化剂，最优选辛酸亚锡。
[0027] 步骤（1)中，催化剂的加入量为反应原料总质量的0. 1 %~0. 5%，优选0. 1 %~ 0? 3%〇
[0028] 步骤（1)中，引发剂的用量为单体质量的0? 05~1%。
[0029] 步骤（1)中，本发明中分子量的单位为g/mol。
[0030] 步骤（2)中，聚醚二醇为亲水性聚醚二醇，优选聚乙二醇，更优选分子量为600~ 20000的聚乙二醇。
[0031] 步骤（2)中，聚醚二醇的加入量为双端羟基预聚物质量的20~100%，优选25~ 80%〇
[0032] 步骤（2)中，二异氰酸酯优选脂肪族二异氰酸酯，更优选1，4-四亚甲基二异氰酸 酯、1，6-六亚甲基二异氰酸酯，L-赖氨酸二异氰酸酯，异佛尔酮二异氰酸酯，最优选1，6-六 亚甲基二异氰酸酯。
[0033] 步骤（2)中，双端异氰酸基预聚物的制备条件为二异氰酸酯中的异氰酸根与双端 羟基预聚物和聚醚二醇总羟基的摩尔比为4~12,反应温度为60~100°C，反应时间为2~ 8h〇
[0034] 步骤⑵中，过量的二异氰酸酯可用减压蒸馏的方法除去。
[0035] 步骤（3)中，扩链剂为含氨基甲酸酯的双端羟基的三嵌段化合物，其结构为XYX， 其中，X为亚甲基数量为2~6的脂肪族直链二醇，Y为亚甲基数量2~6的脂肪族二异氰 酸酯。
[0036] 步骤（3)中，双端羟基的三嵌段扩链剂制备方法为：所述脂肪族直链二醇中的羟 基与脂肪族二异氰酸酯中的异氰酸酯基的投料摩尔比为3~12,反应温度为60~KKTC， 反应时间为3~8h。
[0037] 步骤（3)中，双端羟基三嵌段扩链剂的加入量为