一种小儿用哌拉西林钠化合物实体及其药物制剂的利记博彩app
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种小儿用哌拉西林钠化合物实体及其药物制剂，属于药物化合物领 域。
【背景技术】
[0002] 哌拉西林钠，化学名为（2S，5R，6R) -3，3-二甲基-6- [ (4-乙基-2, 3-二氧代-1-哌 嗪甲酰氨基）苯乙酰氨基]-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸钠盐。分 子式：C23H26N5Na07S，分子量：539. 54。
[0003] 哌拉西林为半合成青霉素类抗生素。对革兰阳性菌的作用与氨苄西林相似，对肠 球菌有较好的抗菌作用，对于某些拟杆菌和梭菌也有一定作用。对革兰阴性菌的作用强，抗 菌谱包括淋球菌、大肠杆菌、变形杆菌、克雷白肺炎杆菌、绿脓杆菌、枸橼酸杆菌、肠杆菌属、 嗜血杆菌等，对沙门杆菌、痢疾杆菌、除绿脓杆菌外的一些假单胞菌、脑膜炎球菌、雅森杆菌 等虽也在体外有抗菌作用，但其临床意义尚未明确。
[0004] 中国专利201210543895. 4公开了一种溶媒法制备哌拉西林钠的工艺，其步骤如 下：将甲醇钠溶于无水有机溶剂中，将哌拉西林溶于无水丙酮并在惰性气体保护下降温到 0-5°C，滴加甲醇钠溶液，控制温度0_5°C，滴加结束，在搅拌下自然回温到12-18°C，保温 至反应结束，采用惰性气体对反应后的产物压滤，滤饼于60-70°C下减压干燥，用惰性气体 排空后出料，制得符合中国药典（CP2010)的哌拉西林钠。然而制备的哌拉西林钠仍表现稳 定性较差，对热、偏酸环境、偏碱环境均不稳定，表现在外观易变色、含量降低、出现降解产 物等问题，出现的原因可能是哌拉西林钠成品中的无法通过结晶去除的部分杂质影响。因 此，制备高纯度且稳定的哌拉西林钠一直是本领域人员所努力的。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的是提供一种小儿用哌拉西林钠化合物实体，使小儿用哌拉西林钠化 合物实体具有溶解性好、澄清度好、有关物质含量低、稳定性好、毒副作用小等优点。
[0006] 为解决上述技术问题，本发明的一种小儿用哌拉西林钠化合物实体，其结构如式 (I)所示，
[0007]
[0008] 作为优选，所述哌拉西林钠化合物通过以下步骤制备得到：
[0009] (1)在反应器中加入丙酮，加入哌拉西林，搅拌溶解，加活性炭，搅拌，过滤，滤液滴 加醋酸钠乙醇溶液，保温反应2小时，过滤，滤饼用丙酮洗涤，真空干燥得到哌拉西林钠粗 品；
[0010] (2)将哌拉西林钠粗品溶于纯化水，加活性炭，搅拌脱色，过滤；
[0011] (3)在搅拌下滤液中加入萃取剂，转移至并充满耐压容器中，去除气泡后密封振 荡，控温冷冻后取出；
[0012] (4)将液固分离，弃去萃取剂，固体融化后，5°C下滴加丙酮，慢速搅拌，养晶，过滤， 洗涤，真空干燥，得到哌拉西林钠成品。
[0013] 作为优选，所述步骤（1)中所述溶解哌拉西林的丙酮重量为哌拉西林的10倍，醋 酸钠乙醇溶液由醋酸钠、纯化水和乙醇混合溶解组成，其中醋酸钠、纯化水和乙醇的重量比 为I:3. 5 :15,哌拉西林与醋酸钠的摩尔比为I:1. 1。
[0014] 作为优选，所述步骤（2)中哌拉西林钠溶液浓度为0. 1~0. 3g/ml，活性炭用量为 哌拉西林钠粗品的3~10%。
[0015] 作为优选，所述步骤（3)中萃取剂为乙酸乙酯、氯仿、乙醚或以上几种混合物。
[0016] 作为优选，所述步骤（3)中萃取剂与步骤（2)中纯化水的体积比为1:100~200。
[0017]作为优选，所述步骤（3)中控温冷冻温度为-20~-KTC，冷冻时间为2~8小时。
[0018] 作为优选，所述步骤（4)中丙酮的滴加量为纯化水用量的3~5倍，慢速搅拌时间 为30分钟，养晶时间为1小时。
[0019] 本发明还提供了一种包含上述小儿用哌拉西林钠化合物实体的药物制剂，所述制 剂由哌拉西林钠化合物实体和高纯度的他唑巴坦钠均匀混合而成，哌拉西林钠与他唑巴坦 钠的重量比为4:1，所述制剂为粉针剂。
[0020] 本发明的一种小儿用哌拉西林钠化合物实体及其药物制剂的有益效果是：
[0021] (1)通过在丙酮、乙醇溶剂中，使哌拉西林和醋酸钠反应来制取哌拉西林钠粗品， 得到的哌拉西林钠杂质较少，纯度较高。
[0022] (2)哌拉西林钠粗品溶于纯化水，用活性炭脱色，可以除去部分杂质。
[0023] (3)哌拉西林钠溶液在搅拌下用与其不相溶且与水也不相溶的萃取剂进行萃取， 可以将有机杂质溶解在萃取剂中除去，提高哌拉西林钠的纯度。
[0024] (4)将混合溶液转移至并充满耐压容器中，去除气泡后密封振荡，进行控温冷冻， 冷冻过程中，溶剂水凝固成冰，体积膨胀增大，使得密闭的耐压容器中的内部压力增加，从 而提高了哌拉西林钠中的有机杂质在萃取剂中的溶解度，降低了哌拉西林钠成品中的杂质 含量。
[0025] (5)溶剂水凝固成冰的过程中，有机杂质从冰中被挤出，进一步提高了萃取效率， 降低杂质含量。
[0026] (6)本发明提供的小儿用哌拉西林钠化合物实体制备的粉针剂，具有溶解性好，澄 清度好（无小白点现象），稳定性好，杂质低，毒副作用小等优点。
【具体实施方式】
[0027] 下面结合具体实施例对本发明的实施方案作详细的说明。应当理解，本发明的实 施并不局限于下面的实施例，对本发明所做的任何形式上的变通和/或改变都将落入本发 明的保护范围。
[0028] 实施例1
[0029] 在反应器中加入1523ml丙酮，加入哌拉西林120克，搅拌溶解，加活性炭，搅拌20 分钟，过滤，滤液滴加醋酸钠乙醇溶液，醋酸钠乙醇溶液由醋酸钠20. 2克、纯化水70. 8ml和 无水乙醇384ml混合溶解组成，滴加完毕后，保温反应2小时，过滤，滤饼用丙酮洗涤，真空 干燥得到哌拉西林钠粗品111. 4克。
[0030] 称取哌拉西林钠粗品100g，加纯化水1000ml，升温至30°C至全部溶解，加入IOg活 性炭，搅拌脱色，过滤得到滤液。
[0031] 在搅拌下向上述滤液中加入5ml乙酸乙酯，转移至1000 ml耐压容器中，确保充满 且气泡去除，密封容器，振荡，控温-20°C冷冻2h后取出。
[0032] 将液固分离，弃去乙酸乙酯溶液，待冰融化后，转移至结晶罐，5°C下约1小时滴加 5000ml丙酮，慢速搅拌30min，继续养晶lh，抽滤，用丙酮洗涤，真空干燥后得到哌拉西林钠 成品，纯度为99. 33%。
[0033] 实施例2
[0034] 在反应器中加入1523ml丙酮，加入哌拉西林120克，搅拌溶解，加活性炭，搅拌20 分钟，过滤，滤液滴加醋酸钠乙醇溶液，醋酸