一种（2r,3r）-n-(苯甲酰基)甲基-n-4-甲氧基苯基-2,3-环氧丁酰胺的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物化学领域，尤其涉及一种培南类抗生素中间体缩合物，具体来说 是一种（2R，3R)-N-(苯甲酰基）甲基-N-4-甲氧基苯基-2, 3-环氧丁酰胺的制备方法。[0002]
【背景技术】
[0003] 培南类药物是一组新型的P_内酰胺类抗生素，此类化合物是迄今开发的抗菌药 物中抗菌谱最广、抗菌作用最强的一类抗生素。此类抗生素能干扰细菌细胞壁形成过程中 肽聚糖链的交叉结合，抑制细菌的生长繁殖，由于其高效抗菌、超广谱和耐酶等特点，在临 床抗感染方面发挥了重要作用。而4-AA是合成所有培南类药物的关键中间体。4-AA，即 (3R，4R)-3-[ (R)-1-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮，其研发难度较 大，工艺较复杂。目前合成4-AA的方法有很多，其中以L-苏氨酸为起始原料的生产方法， 因其反应条件温和，原料易得，生产成本低，较易工业化而得到广泛的关注。本发明涉及的 化学物质（2R，3R)-N-(苯甲酰基）甲基-N-4-甲氧基苯基-2, 3-环氧丁酰胺是该路线合成 4-AA的一个重要中间体（I)，其反应方程式如下：
该物质的合成，StephenHanessian等（J.Am.Chem.Soc. 1985, 107, 1438-1439)与中国 专利CN102936262A报道的合成路线，以氯甲酸丁酯为缩合试剂，以氮甲基吗啉为缚酸剂， 与2- (4-甲氧基苯基）氨基-1-苯乙酮在-5~20°C反应合成（2R，3R)-N-(苯甲酰基）甲 基-N-4-甲氧基苯基-2, 3-环氧丁酰胺。该路线缩合剂氯甲酸乙酯和缚酸剂氮甲基吗啉 价格比较昂贵，且氮甲基吗啉回收不便，容易造成污染。MathieuLaurent等（Eur.J.Org. Chem. 2006, 3755-3766)报道了该化合物的合成路线，以草酰氯为活性试剂，以吡啶为缚酸 剂，与2- (4-甲氧基苯基）氨基-1-苯乙酮在-20~25°C反应生成（2R，3R)-N-(苯甲酰基） 甲基-N-4-甲氧基苯基-2, 3-环氧丁酰胺。该路线收率较低，且缩合剂草酰氯和缚酸剂吡 啶价格昂贵，原子经济性不高。
[0004]
【发明内容】
[0005] 针对上述现有技术中的上述技术问题，本发明提供了一种（2R，3R)-N_(苯甲酰 基）甲基-N-4-甲氧基苯基-2, 3-环氧丁酰胺的制备方法，所述的这种（2R，3R) -N-(苯 甲酰基）甲基-N-4-甲氧基苯基-2, 3-环氧丁酰胺的制备方法解决了现有技术中的制备 (2R，3R) -N-(苯甲酰基）甲基-N-4-甲氧基苯基-2, 3-环氧丁酰胺的方法收率低、污染严 重、成本高的技术问题。
[0006] 本发明一种（21?，310 4-(苯甲酰基）甲基4-4-甲氧基苯基-2,3-环氧丁酰胺 的制备方法，称取（2R，3R)_环氧丁酸、缚酸剂和2- (4-甲氧基苯基）氨基-1-苯乙酮，所 述的2- (4-甲氧基苯基)氨基-1-苯乙酮与（2R，3R)_环氧丁酸的摩尔比为1.0:1.0~2.0， 所述的2- (4-甲氧基苯基）氨基-1-苯乙酮与所述缚酸剂的摩尔比为1. 0:1. 5~4. 0,将 (2R，3R)-环氧丁酸溶于有机溶剂中，再依次加入缚酸剂和2- (4-甲氧基苯基)氨基-1-苯 乙酮，在-25~25°C下加入缩合试剂反应，所述的2- (4-甲氧基苯基）氨基-1-苯乙酮与所 述缩合试剂的摩尔比为1. 〇:〇. 3~2. 0,反应完毕后，反应液经后处理得到（2R，3R)-N-(苯甲 酰基）甲基-N-4-甲氧基苯基-2, 3-环氧丁酰胺。
[0007] 进一步的，所述的有机溶剂选自氯仿、二氯甲烷或乙酸乙酯中的任意一种。
[0008] 进一步的，所述缩合试剂选自三光气、五氧化二磷中的任意一种或两种以上的组 合。
[0009] 进一步的，所述的缚酸剂选自三乙胺、碳酸钠、碳酸钾中的任意一种或两种以上的 组合。
[0010] 进一步的，所述反应温度为-15~5°C。
[0011] 进一步的，2- (4-甲氧基苯基）氨基-1-苯乙酮与（2R，3R)_环氧丁酸的摩尔比 为L0:1. 2~1. 4。
[0012] 进一步的，2- (4-甲氧基苯基）氨基-1-苯乙酮与所述缚酸剂的摩尔比为 I. 0:1. 5~3. 2〇
[0013] 进一步的，2- (4-甲氧基苯基）氨基-1-苯乙酮与所述缩合试剂的摩尔比为 1. 0:0. 3-1. 2〇
[0014] 进一步的，反应完毕后，先加入水溶液洗涤，再向有机层加入饱和碳酸氢钠溶 液洗涤，调节PH值为7~8,分去水层，有机层减压浓缩，得到（2R，3R) -N-(苯甲酰基）甲 基-N-4-甲氧基苯基-2, 3-环氧丁酰胺。
[0015] 本发明采用的三光气或五氧化二磷缩合剂与三乙胺等缚酸剂，原料易得，价格低 廉，生产成本低。同时本发明的反应条件温和，反应收率相对较高。而且本发明溶剂与缚酸 剂，容易回收，因此污染相对小，对环境友好。
[0016]
【具体实施方式】
[0017] 为了使本领域技术人员更好地理解本发明，以下通过实施例对本发明做进一步说 明，但这些实施例并不限制本发明的范围。
[0018] 实施例1 在1000 ml四口瓶中依次加入氯仿458ml和（2R，3R)-环氧丁酸45.8g(1.2eq)，降 温至-25~-20°C，搅拌溶解得澄清溶液。控制反应温度于-15°C以下滴加三乙胺120.Sg (3. 2eq)，然后加入2- (4-甲氧基苯基）氨基-1-苯乙酮90.Ig(I.Oeq)，加入完毕，保温 0. 5h后加入三光气44. 3g(0. 4eq)，于-15~-10°C保温，将反应尾气通入碱液中吸收，定时以TLC检测溶液中含有的2- (4-甲氧基苯基)氨基-1-苯乙酮以确定反应进行程度。反应完 毕后，先加入水溶液洗涤，再向有机层加入饱和碳酸氢钠溶液洗涤，调节PH值为7~8，分去 水层，有机层减压浓缩，得到（2R，3R)-N-(苯甲酰基）甲基-N-4-甲氧基苯基-2, 3-环氧丁 酰胺。收率为93. 3%。
[0019] (21?，310 4-(苯甲酰基）甲基4-4-甲氧基苯基-2,3-环氧丁酰胺，111匪1? (500MHz，CDCl3) :S(ppm)=7.96(m，2H)，7.56(t，J=7.4Hz, 1H)，7.44(t，J= 7.8Hz, 2H), 7.37(m,2H), 6.95(m,2H), 5.42(d,J=17.4Hz, 1H), 4.87(d,J =17.4Hz, 1H), 3.8