饱和咪唑啉鎓盐及相关化合物的制备
【专利说明】饱和咪唑啉鐺盐及相关化合物的制备
[0001] 本申请是申请日为2008年11月10日、申请号为"200880121707. 0"、发明名称为 "饱和咪唑啉.備盐及相关化合物的制备"的中国专利申请的分案申请，原申请是国际申请 PCT/US2008/083023的中国国家阶段申请。
技术领域
[0002] 本发明涉及饱和咪唑啉犧_盐及相关化合物的制备方法，该方法包括甲脒与诸如 二卤代乙烷之类的化合物和任选的碱的反应。
【背景技术】
[0003] 在近十年内，使用N-杂环卡宾（NHC)作为有机金属络合物中的配体已经成为 常规做法。NHC作为具有少许反键特性的中性双电子给体已在多个应用中取代膦。参见 Diez-Gonzalez?S. ；Nolan?S.P.Coord.Chem.Rev. 2007?251?874 ；Herrmann?ff.A. ?Angew. Chem.，Int.Ed. 2002,41，1290。特别地，它们用作钌基烯烃复分解反应中的配体大大提高了 活性和稳定性。Scholl，M. ;Ding，S. ;Lee，C.W. ;Grubbs，R.H.0rg.Lett.l999，l，953。对于 作为亲核试剂和有机催化剂，尤其是在如苯偶姻缩合等的缩合反应中具有广泛用途的NHC 也产生日益增长的兴趣。Marion，N. ;Diez_Gonzalez，S. ;Nolan，S.P.Angew.Chem.，Int. Ed. 2007,46,2988。
[0004] 由于饱和游离卡宾对氧和湿气敏感，因此在大多数应用中它们经由它们相应的咪 唑（啉）徽.盐的去质子化原位制得（反应式1，其中R基团指本领域已知的用于NHC配体 的烷基和芳基）。因此，合成咪唑（啉）犧盐的简易且高产率的方法极为吸引人。
[0005]
[0006] 反应式1
[0007] 不饱和咪唑輸盐的合成已被优化，现在它们由乙二醛、取代苯胺、甲醛和酸通过一 步程序容易地制得。Arduengo，A.J.，Ill，Preparationofl, 3-Disubstitutedlmidazolium Salts，1991，美国专利No. 5, 077, 414。遗憾地是，饱和咪唑啉犧盐的制备仍然需要数个合 成转化，包括钯催化的C-N偶合或还原（反应式2,其中R基团指美国专利No. 5, 077, 414中 的烃基或取代烃基）。
[0008]
[0009] 反应式2
[0010] 开发了制备不饱和咪唑啉儀'盐的新途径，其起始于将具有两个离去基团的 化合物加入锂化甲脒。Jazzar,R;Liang，H;Donnadieu，B;Bertrand，G.Journalof OrganometallicChemistry2006,691 3201。然而，甲脒到最终咪唑啉輪盐的环化反应需 要在THF中另外回流（反应式3)。
[0011]
[0012] 反应式3
[0013] 本领域仍然需要提供由市售的取代苯胺、萘胺或蒽胺制备饱和咪唑啉ft盐及类似 化合物的改进方法。本发明满足了这种需要。
【发明内容】
[0014] 本发明涉及一种制备式（III)的化合物的方法。在该方法中，根据反应方案1，在 足以形成式（III)的化合物的条件下使式（I)的甲脒与式（II)的化合物反应：
[0015]
[0016]方案1
[0017] 所述方法也可包括通过方案2的反应制备式（I)的甲脒的步骤：
[0018]
[0019] 方案 2
[0020] 方案1和2中各个Ar可以相同或不同。当在方案2的反应中使用具有不同Ar基 团的式（IV)的化合物时，式（IV)的化合物与式（V)的原甲酸三烷基酯顺序反应，从而得到 具有不同Ar基团的式（I)的甲脒。
[0021] 本发明还涉及一种根据反应方案3制备式（III)的化合物的方法。在该方法中，在 足以形成式（III)的化合物的条件下并在式（II)的化合物的存在下使式（IV)的化合物与 式（V)的原甲酸三烷基酯反应。当Ar基团相同时，可使用式（III)的化合物的一步合成。
[0022]
[0023] 方案 3
[0024] 方案1、2和3中的变量R^R^Amp和X如下定义。
[0025] 在某些实施方案中，本发明的方法涉及通过甲脒与二氯乙烷（DCE)和非亲核碱B 的反应制备对称和不对称的饱和氯化咪唑啉纖〗（反应式4-a)。或者，对称的氯化咪唑啉,輪 可由取代苯胺制得而无需甲脒的纯化（反应式4-b)。在其它实施方案中，也可使用二溴乙 烷代替DCE。
[0026]
[0027] 反应式4
[0028] 本发明的方法可以在无溶剂的反应条件下以优良的产率获得多种式（III)的化 合物，包括氯化咪唑啉輸:。如下文所述，大量具有多种N-芳基取代基的对称和不对称的式 (III)的化合物已被制得并分离。
【具体实施方式】
[0029] 在一个实施方案中，本发明涉及一种制备式（III)的化合物的方法。在该方法中， 根据反应方案1，在足以形成式（III)的化合物的条件下使式（I)的甲脒与式（II)的化合 物反应：
[0030]
[0031] 方案 1
[0032] 在方案1中，每个Ar为芳基，每个Ar独立地选自苯基、萘基和蒽基。Ar基团在每 种情况下可以相同或不同。在某些实施方案中，Ar基团为苯基。
[0033] R1定义了Ar上的取代基，并在每种情况下，甚至对于在相同芳基上的取代基，R1可 以相同或不同。R1在每种情况下独立地选自C1C6烷基；C1-CJ^氧基；卤素；芳基；-Si(R2)3, 其中每个R2独立地为C「C6烷基；和-NR3R4,其中R3和R4独立地为CiC6烷基或者其中R3和 R4与带有它们的氮一起形成5元或6元杂环。对于R1以及对于任意烷基、亚烷基或烷氧基 的烷基、亚烷基或烷氧基链可为直链或支化的。R1中的芳基可为取代的或未取代的。常见 取代基可选自本领域公知的那些，包括但不限于(^-(： 6烷基；C1-CJ^氧基；卤素；硝基；硫酸 根「Si(R2)3，其中每个R2独立地为C「C6烷基；和-NR3R4,其中R3和R4独立地为氢或C「C6 烷基。
[0034] 在本发明的某些方面，R1在每种情况下可独立地选自C1-C4烷基；(^-(：4烷氧基；氟； 氯；苯基；萘基；-Si(R2)3，其中每个R2独立地为C「C4烷基；和-NR3R4,其中R3和R4独立地 SC1-C4烷基。在另一实施方案中，R1可为甲基、乙基、异丙基、叔丁基或氟。R2、R3和R4可 为甲基、乙基、异丙基或叔丁基。
[0035] 变量"n"定义了在Ar基团上的R1取代基的数目。n值随芳基类型的变化而变化。 例如，当Ar为苯基时n为0至5,当Ar为萘基时n为0至7,当Ar为蒽基时n为0至9。当 n为0时，芳基为未取代的。芳环上的取代程度通常为1至3。当Ar为苯基时，n为1且在 苯环上为邻位、间位或对位取代；或者n为2且在苯环上为二邻位、二间位、邻位和间位，或 邻位和对位取代；或者n为3且在苯环上为二邻位和对位，或二间位和对位取代。
[0036] 式（II)的化合物具有式X-(CH2)P_X。变量"p"定义了亚甲基的数目并为2至5。 在某些实施方案中，P为2或3,使得式（III)的化合物具有5元或6元环。具有5元环的 式（III)的化合物称为饱和咪唑啉輸4七合物。这种化合物具有连接两个环氮的饱和亚甲 基链，并可由具有亚甲基的式（II)的化合物制得。
[0037] 对于式（II)的化合物，X为离去基团。在反应中X在式（III)的化合物的形成中 被取代。本领域已知的离去基团可用作X。示例性的离去基团包括但不限于卤素、甲磺酸 根、甲苯磺酸根、高氯酸根、硫酸根或三氟甲磺酸根。氯和溴为示例性的卤素。尽管不要求， 但可使用相对于式（I)的甲脒过量的式（II)的化合物。
[0038] 在方案1所述的反应中，式⑴的甲脒可充当反应物和牺牲碱。当用作反应物时， 甲脒一般以低于式（II)化合物的摩尔量的五分之一存在，甲脒与式（II)化合物的摩尔比 通常为1 : 20至1 : 5。当用作牺牲碱时，甲脒一般以低于式（II)化合物的摩尔量的五分 之一存在，甲脒与式（II)化合物的摩尔比通常为I: 10至I: 5。或者，反应也可在非亲 核碱的存在下发生。非亲核碱一般以比甲脒略微摩尔过量存在，通常摩尔比为约I: 1至 2 : 1。本领域已知的非亲核碱可用于方案1的反应中。示例性的非亲核碱包括但不限于 二异丙基乙胺（DIPA)、2, 6-二甲基哌啶、2, 2, 6, 6-四甲基哌啶、二异丙胺、二异丙基酰胺的 Li盐和双（三甲基甲硅烷基）胺。
[0039] 方案1的反应可在溶剂存在下或无溶剂存在下进行。示例性的溶剂包括如二乙氧 基乙烷的非极性非质子溶剂或例如甲苯、二甲苯或均三甲苯的芳族溶剂。对于无溶剂的合 成，式（II)的化合物X-(CH2)p-X,例如二氯乙烷（DCE)，可充当溶剂。无溶剂的条件一般提 供某些优势，包括降低成本。
[0040] 尽管不局限于此，但方案1的反应一般在约40°C至约150°C的温度下进行约16小 时至约168小时的时间。当式（II)的化合物为二氯乙烷（DCE)时，通常使用超过100°C的 反应温度。二溴乙烷（DBE)式（II)化合物的使用则通常需要比DCE更低的反应温度；二碘 乙烷（DIE)甚至需要比DBE更低的反应温度。在式（I)的甲脒的芳基上增加的取代基的空 间体积可导致更长的反应时间，而更高的温度或更长的反应时间可增加式（III)的化合物 的产率。
[0041] 在本发明的一个方面，方案1的反应可在干燥惰性气氛下进行。惰性气氛，如本领 域所知，通常采用惰性气体，包括如氮气和氩气之类气体。本发明的反应也可在含氧和/或