一种医药中间体nα-z-s-苄基-l-半胱氨酸-4-硝基苯酯的合成方法
【技术领域】
[0001 ] 本发明涉及一种半胱氨酸中间体的制备方法，特别涉及N A -Z-S-苄基-L-半胱氨酸-4-硝基苯酯的合成方法。
【背景技术】
[0002]半胱氨酸是一种具有生理功能，在自然界广泛存在的重要物质。它在动植物体内是各种组织细胞用来防御有害物质和增加活力的一种氨基酸，也是组成蛋白质的20种氨基酸之一，并且是唯一具有活性巯基(一 SH)的氨基酸。由于其生理的功能和化学特性，近年来使其应用越来越来广。根据L-半胱氨酸在人体中的胜利功能和它的化学特性，人们制成了多种用途的L-半胱氨酸药物，入镇咳，祛痰，消炎，退热，止痛以及抑制细菌和癌细胞生长的药物。L-半胱氨酸还可以直接用来治疗白血球减少症，中毒症，肝炎，皮肤病以及预防和治疗放射线对人体的伤害等(参见以下文献:黄宜基，周承文.L-半胱氨酸系列衍生物的合成及其在医药上的应用.氨基酸杂志，1985，2，37-42)。通过中间体Z-CYS (BZL)-ONP(NA-Z-S-苄基-L-半胱氨酸4-硝基苯酯；CAS:3401-37-4)可以合成各种含L-半胱氨酸的药物(参见以下文献:Smith; Hruby; Ferger.Four cyclic disulfide pentapeptidespossessing the ring of isotocin and glumitocin.J.Med.Chem ， 1974， 17，873-876;KovacsjJ.;HsiehjY.Racemizat1n Mechanism of Cysteine Dipeptide Active EsterDerivatives.J.0rg.Chem，1982，47，4996-5002)。但是现有技术却没有一种可用于工业合成的有效方法。
【发明内容】
[0003]本发明的目的是提供一种工业合成的Z-CYS(BZL)-ONP合成方法，主要结合解决现有技术没有一种可用于工业合成该化合物的有效方法。
[0004]本发明的技术方案为:一种医药中间体Z-CYS(BZL)-ONp合成方法，包括以下步骤:
步骤一，制备Z-CYS (BZL) -OH:将H-CYS (BZL) -OH溶解在氢氧化钠水溶液中，用冰盐浴降温至0°C下，滴加Z-CL，反应结束后，经抽滤将液相用石油醚萃取，再加乙酸乙酯，用盐酸酸化分层，萃取，再洗涤、干燥，蒸馏至无结晶析出，将结晶溶于碳酸钠水溶液中，加入乙醚或乙酸乙酯，再加入盐酸酸化，再洗涤，干燥，蒸馏得到Z-CYS (BZL) -OH ;
步骤二，制备Z-CYS (BZL) ONP:磁力搅拌下在THF加入Z-CYS (BZL) -0H,加入对硝基苯酚；用冰盐浴降温后于0°C下，加入DCC和THF混合溶液，反应结束后，过滤水洗，再加入乙酸乙酯萃取；分层，用碳酸氢钠水溶液洗涤，水洗，饱和食盐水洗，接着用无水硫酸钠干燥过夜；过滤，乙酸乙酯洗涤无水硫酸钠，减压蒸馏，加石油醚至百色浑浊后静置结晶过夜，无结晶析出时过滤，烘干得到Z-CYS (BZL) ONP。
[0005]步骤一反应需要调节pH值，反应时pH为9，反应结束时，pH为7，再调节到pH为9。
[0006]步骤一中，盐酸酸化条件是:6 N盐酸酸化pH值3。
[0007]所述碳酸钠水溶液和碳酸氢钠水溶液的质量百分浓度为5%。
[0008]步骤一中，将结晶溶于碳酸钠水溶液后优选加入乙醚。
[0009]本发明的有益效果:本发明提供了 L-半胱氨酸衍生物Z-CYS (BZL) -ONP的工业化合成方法，其最终收率可高达74%。
【附图说明】
[0010]图1为本发明步骤一产物的色谱图。
[0011]图2为本发明步骤一产物紫外谱图。
[0012]图3为本发明步骤一产物的核磁共振谱图。
[0013]图4为本发明步骤一产物质谱图。
[0014]图5为本发明步骤二产物的色谱图。
[0015]图6为本发明步骤二产物紫外谱图。
[0016]图7为本发明步骤二产物的核磁共振谱图。
[0017]图8为本发明步骤二产物质谱图。
【具体实施方式】
[0018]所需仪器:
2F-1型三用紫外分析仪上海宝山顾村电光器材厂 85-1型磁力搅拌器上海志威电器有限公司
旋转蒸发仪上海申生科技有限公司
Bruker Ascend Avance III 400MHZ 核磁共振谱仪 Bruker B1spin internat1nal
AG
WPS-1B数字熔点仪上海精密科学仪器有限公司 SGff-1旋光仪上海精密科学仪器有限公司
LC-20AT 高效液相色谱仪 SHIMADU CORPORAT1N
实施例1:步骤一，将50克(0.237mol )H_CYS(BZL)-OH(上海吉尔生化产)溶解在I N氢氧化钠水溶液500ml中，溶液澄清。用冰盐浴降温至0°C下，然后慢慢分批滴加Z-CL 40克(0.235mol)。接着用I N氢氧化钠水溶液维持反应液pH值9。Z-CL加完后，反应液成固状，此时PH 7，调pH 9后溶液逐渐澄清。TLC 90:8:2 (三氯甲烷:甲醇:冰醋酸)体系检测反应终点。
[0019]反应结束后，用布氏漏斗抽滤，固体经过TLC检测没有产物，固体弃之。液相用石油醚萃取3次，以萃取掉尚未反应干净的Z-CL。接着加入300ml的乙酸乙酯，用6 N盐酸酸化PH值3。分层，萃取。留有机相，经过TLC检测，产物已经完全萃取到乙酸乙酯相中。水洗乙酸乙酯相，饱和食盐水洗，用无水硫酸钠干燥过夜，以干燥最大干燥乙酸乙酯中的少量水份。
[0020]过滤无水硫酸钠，用少量的乙酸乙酯洗涤无水硫酸钠。45°C减压蒸馏(真空-0.09MPA)。蒸掉二分之一的溶剂，加石油醚至出现白色浑浊，然后静置结晶。不能结晶出。
[0021]溶于质量百分浓度10%的碳酸钠水溶液中，加入500ml乙醚，6 N盐酸酸化pH值5。分层，萃取。经过TLC检测产物已经完全萃取到乙醚相中，水洗乙醚相，饱和食盐水洗乙醚相，无水硫酸钠干燥过夜。
[0022]过滤，少量乙醚洗涤无水硫酸钠。45°C下减压蒸馏(真空-0.065MPA)。加石油醚至白色浑浊，即可析出白色固体。经过滤，40°C烘箱烘干。得到40克Z-CYS(BZL)-OH,得率49%。
[0023]MP:96.3-97.(TC，旋光:_60.7 (C=I DMF)。纯度:98.8%。经过核磁共振分析符合产物特征。相关谱图见图1、2、3、4。
[0024]步骤二，200ml THF加入500ml的烧杯中，磁力搅拌下加入20克(0.058mol)Z-CYS(BZL)-OH,加入8克(0.058mol)对硝基苯酚。用冰盐浴降温。反应液溶解澄清。于0°C下加入11.9克(0.05811101)00:和501111 THF混合溶液，反应液呈白色浑浊状态。TLC检测反