二肽及三肽类蛋白酶体抑制剂及其制法和药物用图
【技术领域】
[0001] 本发明涉及通式I和II的二肽及三肽类新化合物，以及它们的立体异构体和生理 上可接受的盐。这些化合物在与蛋白酶体相关的疾病的治疗过程中的用途，还涉及其用于 治疗的方法，以及含有所述化合物的药物组合物。
【背景技术】
[0002] 泛素-蛋白酶体通路是真核细胞中蛋白质降解的主要途径，在细胞的分裂、分化、 生长发育、信号传导和凋亡等过程中发挥着重要的作用。蛋白酶体抑制剂Bortezomib和 Carfilzomib被FDA批准上市用于治疗多发性骨髓瘤，证明了蛋白酶体可作为抗肿瘤药物 的靶点。由于已上市的两个药物均为共价型蛋白酶体抑制剂，共价结合模式可能导致严重 的毒副作用，在用药安全性上存在不足，而非共价结合的蛋白酶体抑制剂则有望克服上述 问题，因此，寻找新型非共价型蛋白酶体抑制剂有重要的意义。
[0003] 目前，对非共价型的蛋白酶体抑制剂研究较少。在本发明中，我们基于天然来源的 非共价型蛋白酶体抑制剂TMC-95A与蛋白酶体的复合物晶体结构，设计合成了一系列结构 新颖且易于合成的直链二肽及三肽类化合物，并经生物学评价证实多数新化合物具有较好 的蛋白酶体抑制作用。
【发明内容】
[0004] 本发明的目的在于提供一种式I和II的新的二肽及三肽类化合物。
[0005] 本发明的另一目的在于提供一种制备式I和II的新的二肽及三肽类化合物的方 法。
[0006] 本发明的又一目的在于提供式I和II的新的二肽及三肽类化合物在抑制蛋白酶 体中的用途，以及治疗与蛋白酶体有关的疾病中的用途。
[0007] 为了完成本发明的目的，本发明采用如下技术方案：
[0008] 本发明是涉及具有通式I和II的新的二肽及三肽类化合物及其立体异构体和生 理上可接受的盐。
[0009]
[0010] 其中，L 选自共价键，-C0-，或-(CH2)n-，n = 1，2;
[0011] R1选自取代或未取代的苯基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的噻唑基、取 代或未取代的呋喃基；
[0012] R2选自取代或未取代的C1-C6直链或支链烷基；
[0013] R3选自（CH2)mC0NH2, m=l，2, 3、取代或未取代的C1-C6直链或支链烷基；
[0014] R4选自取代或未取代的苯基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的噻唑基、取 代或未取代的呋喃基、取代或未取代的吲哚基、取代或未取代的喹啉基、取代或未取代的萘 基、取代或未取代的苯并呋喃基、取代或未取代的苯并呋喃酮基。
[0015] 取代基选自羟基、氨基、卤素、苯基、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、芳氧基、C1-C3烷 氧基、芳甲酰基、苄氧基。
[0016] 优选的式（I)化合物，包括但不限定于（IA)所示的化合物及其立体异构体和生理 上可接受的盐。
[0017]
[0018] Rn，R12分别独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、硝基、取代或未取代的C1-C6直链或 支链烷氧基、取代或未取代的C1-C6直链或支链烷基；
[0019] R4选自取代或未取代的苯基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的噻唑基、取 代或未取代的呋喃基、取代或未取代的吲哚基、取代或未取代的喹啉基、取代或未取代的萘 基、取代或未取代的苯并呋喃基、取代或未取代的苯并呋喃酮。
[0020] 取代基选自羟基、氨基、卤素、苯基、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、芳氧基、C1-C3烷 氧基、芳甲酰基、苄氧基。
[0021] 优选的式（IA)化合物，包括但不限定于（IAa)所示的化合物及其立体异构体和生 理上可接受的盐。
[0022]
[0023] Rn，R12分别独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、硝基、取代或未取代的C1-C6直链或 支链烷氧基、取代或未取代的C1-C6直链或支链烷基；
[0024] R41, R42分别独立地选自氢、甲氧基、三氟甲基、取代或未取代的苯基，取代或未取 代的苯氧基、取代或未取代的苯甲酰基。
[0025] 取代基选自羟基、氨基、卤素、苯基、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基。
[0026] 优选的式（IA)化合物，包括但不限定于（IAb)所示的化合物及其立体异
[0027]
[0028]
[0029] Rn，R12分别独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、硝基、取代或未取代的C1-C6直链或 支链烷氧基、取代或未取代的C1-C6直链或支链烷基；
[0030] R43选自氢、卤素、羟基、氨基、硝基。
[0031] 取代基选自羟基、氨基、卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基。
[0032] 优选的式（IA)化合物，包括但不限定于（IAc)所示的化合物及其立体异构体和生 理上可接受的盐。
[0033]
[0034] Rn，R12分别独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、硝基、取代或未取代的C1-C6直链或 支链烷氧基、取代或未取代的C1-C6直链或支链烷基；
[0035] R44选自氢、卤素、羟基、氨基、硝基。
[0036] 取代基选自羟基、氨基、卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基。
[0037] 优选的式（IA)化合物，包括但不限定于（IAd)所示的化合物及其立体异构体和生 理上可接受的盐。
[0038]
[0039] Rn，R12分别独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、硝基、取代或未取代的C1-C6直链或 支链烷氧基、取代或未取代的C1-C6直链或支链烷基；
[0040] R45, R46分别独立地选自取代或未取代的C1-C6直链或支链烷基；
[0041] 取代基选自羟基、氨基、卤素、苯基、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基。
[0042] 优选的式（IA)化合物，包括但不限定于（IAe)所示的化合物及其立体异构体和生 理上可接受的盐
[0043]
[0044] Rn，R12分别独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、硝基、取代或未取代的C1-C6直链或 支链烷氧基、取代或未取代的C1-C6直链或支链烷基；
[0045] R47选自氢、卤素、羟基、氨基、硝基。
[0046] 取代基选自羟基、氨基、卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基。
[0047] 优选的式（IA)化合物，包括但不限定于（IAf)所示的化合物及其立体异构体和生 理上可接受的盐
[0048]
[0049] Rn，R12分别独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、硝基、取代或未取代的C1-C6直链或 支链烷氧基、取代或未取代的C1-C6直链或支链烷基；
[0050] R48选自氢、卤素、羟基、氨基、硝基。
[0051] 取代基选自羟基、氨基、卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基。
[0052] 优选的式（I)化合物，包括但不限定于（IB)所示的化合物及其立体异构体和生理 上可接受的盐
[0053]
[0054] Rn，R12分别独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、硝基、取代或未取代的C1-C6直链或 支链烷氧基、取代或未取代的C1-C6直链或支链烷基；
[0055] R49选自取代或未取代的苄氧基。
[0056] 取代基选自羟基、氨基、卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基。
[0057] 优选的式（I)化合物，包括但不限定于（IC)所示的化合物及其立体异构体和生理 上可接受的盐
[0058]
[0059] Rn，R12分别独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、硝基、取代或未取代的C1-C6直链或 支链烷氧基、取代或未取代的C1-C6直链或支链烷基；
[0060] R410选自氢、卤素、羟基、氨基、硝基。
[0061] 取代基选自羟基、氨基、卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基。
[0062] 优选的式（I)化合物，包括但不限定于（ID)所示的化合物及其立体异构体和生理 上可接受的盐
[0063]
[0064] R13选自氢、卤素、羟基、氨基、硝基；
[0065] R411选自取代或未取代的苯氧基；
[0066] 取代基选自羟基、氨基、卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基。
[0067] 优选的式（I)化合物，包括但不限定于（IE)所示的化合物及其立体异构体和生理 上可接受的盐
[0068]
[0069] Rn，R12分别独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、硝基、取代或未取代的C1-C6直链或 支链烷氧基、取代或未取代的C1-C6直链或支链烷基；
[0070] R412选自取代或未取代的苯氧基。
[0071] 取代基选自羟基、氨基、卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基。
[0072] 优选的式（I)化合物，包括但不限定于（IF)所示的化合物及其立体异构体和生理 上可接受的盐
[0073]
[0074] Rn，R12分别独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、硝基、取代或未取代的C1-C6直链或 支链烷氧基、取代或未取代的C1-C6直链或支链烷基；
[0075] R31、R32分别独立地选自氢、羟基、取代或未取代的C1-C6直链或支链烷基；
[0076] R413选自取代或未取代的苯氧基。
[0077] 取代基选自羟基、氨基、卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基。
[0078] 优选的式（I)化合物，包括但不限定于（IG)所示的化合物及其立体异构体和生理 上可接受的盐
[0079]
[0080] Rn，R12分别独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、硝基、取代或未取代的C1-C6直链或 支链烷氧基、取代或未取代的C1-C6直链或支链烷基；
[0081] R31、R32分别独立地选自氢、羟基、取代或未取代的C1-C6直链或支链烷基；
[0082] R414选自氢、卤素、羟基、氨基、硝基。
[0083] 取代基选自羟基、氨基、卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基。
[0084] 通式（II)表示的三肽化合物及其立体异构体和生理上可接受的盐
[0085]
[0086] 其中，M 选自-(CH2)n-，n=0, 1，2 ;
[0087] R5选自氢、取代或未取代的苄基、取代或未取代的C1-C6直链或支链烷基；
[0088] R6选自氢、取代或未取代的C1-C6直链或支链烷基；
[0089] R7选自取代或未取代的C1-C6直链或支链烷基；
[0090] R8选自（CH2)mC0NH2, m=l，2, 3、取代或未取代的C1-C6直链或支链烷基；
[0091] R9选自取代或未取代的苯基、取代或未取代的苯氧基、取代或未取代的吡嗪基、取 代或未取代的噻唑基、取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的吲哚基；
[0092] 取代基选自羟基、氨基、卤素、苯基、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、芳氧基、C1-C3烷 氧基、芳甲酰基、苄氧基。
[0093] 优选的式（II)化合物，包括但不限定于（IIA)所示的化合物及其立体异构体和生 理上可接受的盐
[0094]
[0095] R5选自氢、取代或未取代的苄基、取代或未取代的C1-C6直链或支链烷基；
[0096] R91、R92分别独立地选自氢、取代或未取代的苯氧基、取代或未取代的苯基；
[0097] 取代基选自羟基、氨基、卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基。
[0098] 优选的式（II)化合物，包括但不限定于（IIB)所示的化合物及其立体异构体和生 理上可接受的盐
[0099]
[0100] R5选自氢、取代或未取代的苄基、取代或未取代的C1-C6直链或支链烷基；
[0101] R93选自取代或未取代的苯氧基、取代或未取代的苯基；
[0102] 取代基选自羟基、氨基、卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基。
[0103] 优选的式（II)化合物，包括但不限定于（IIC)所示的化合物及其立体异构体和生 理上可接受的盐
[0104]
[0105] R5选自氢、取代或未取代的苄基、取代或未取代的C1-C6直链或支链烷基；
[0106] R94选自氢、卤素、羟基、氨基、硝基。
[0107] 取代基选自羟基、氨基、卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基。
[0108] 优选的式（II)化合物，包括但不限定于（IID)所示的化合物及其立体异构体和生 理上可接受的盐
[0109]
[0110] R5选自氢、取代或未取代的苄基、取代或未取代的C1-C6直链或支链烷基；
[0111] R95选自C3-C6环烷基。
[0112] 取代基选自羟基、氨基、卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基。
[0113] 优选的式（II)化合物，包括但不限定于（IIE)所示的化合物及其立体异构体和生 理上可接受的盐
[0114]
[0115] R5选自氢、取代或未取代的苄基、取代或未取代的C1-C6直链或支链烷基；
[0116] R96选自氢、卤素、羟基、氨基、硝基。
[0117] 取代基选自羟基、氨基、卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基。
[0118] 优选的式（II)化合物，包括但不限定于（IIF)所示的化合物及其立体异构体和生 理上可接受的盐
[0119]
[0120] R5选自氢、取代或未取代的苄基、取代或未取代的C1-C6直链或支链烷基；
[0121] R97、R98、R99分别独立地选自取代或未取代的C1-C6直链或支链烷氧基。
[0122] 取代基选自羟基、氨基、卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基。
[0123] 最优选的化合物选自下列群组：
[0124]
[0127] 根据本发明，本发明化合物可以立体异构体的形式存在，而且通常所述的"本发明 化合物"包括该化合物的立体异构体。
[0128] 式III化合物与式IV化合物经缩合反应生成的式V化合物，式V化合物经脱保 护反应生成式VI化合物，式VI化合物与式VII化合物经缩合反应生成式VIII化合物，式 VIII化合物经脱保护反应生成式IX化合物，式IX化合物与式X化合物经缩合反应生成式 I化合物。
[0129]
[0130] 其中，URp R2、R3及R4的定义同上。
[0131] 式XI化合物与式XII化合物经缩合反应生成的式XIII化合物，式XIII化合物经 脱保护反应生成式XIV化合物，式XIV化合物与式XV化合物经缩合反应生成式XVI化合物， 式XVI化合物经脱保护反应生成式XVII化合物，式XVII化合物与式XVIII化合物经缩合 反应生成式II化合物。
[0132]
[0133] 其中，厘、1?5、1?6、1?7、1? 8及1?9的定义同上。
[0134] 本发明另一方面还涉及以本发明化合物作为活性成分的药物组合物。该药物组合 物根据本领域公知的方法制备。可通过将本发明化合物与一种或多种药学上可接受的固体 或液体赋形剂和/或辅剂结合，制成适于人或动物使用的任何剂型。本发明化合物在其药 物组合物中的含量通常为0. 1-95重量％。
[0135] 本发明化合物或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可谓肠道 或非肠道，如口服、静脉注射、肌肉注射、皮下注