豆腐果苷与l-脯氨酸的共晶及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及化学医药领域，特别是涉及豆腐果苷与L-脯氨酸的共晶及其制备方 法。
【背景技术】
[0002] 豆腐果苷（Helicid)又名神衰果素，是从山龙眼属植物萝卜树的果实中提取的有 效成分，其化学名为对甲醛苯〇_β -D-阿鲁吡喃糖苷，豆腐果苷是一种具有镇静安眠活性 的物质，对睡眠障碍、焦虑、抑郁症具有明显的治疗效果。其镇痛、安眠、止痛作用较天麻苷 强，对治疗神经官能症疗效确定且无反跳性失眠和产生药物依赖等副作用，有较好的临床 使用价值。其结构如式（I)所示：
[0003]
[0004]目前对豆腐果苷的研宄已有很多，并且在制剂方面已有很多专利文献报道，如专 利CN1535690公开了豆腐果苷软胶囊及其制备方法；专利CN1535691公开了豆腐果苷粉针 剂及其制备方法；专利CN1586494公开了一种适用于缓解神经官能症的头痛、头昏及睡眠 障碍，辅助治疗原发性头痛的豆腐果苷口腔崩解片；专利CN1596903公开了一种豆腐果苷 软胶囊。
[0005] 在研宄豆腐果苷制剂过程中，需要对豆腐果苷的晶型加以控制，但目前相关研宄 在国内外均报道较少。目前，仅陶云海等研宄的文献"豆腐果苷磷脂复合物的制备及理化性 质研宄，中国药学杂志，2006年11月，第41卷，第22期"报道了式⑴化合物的一种晶型 和磷脂复合物，本发明中将式（I)化合物的一种晶型命名为晶型I。
[0006] 因此，开发出更多豆腐果苷相关的晶型有着重要的意义。本发明提供了豆腐果苷 和L-脯氨酸的两种共晶。本发明提供的共晶稳定性好，引湿性符合药用要求，便于药品的 长期贮存，具有很强的经济价值。
[0007] 本发明提供的共晶比文献报道的式（I)化合物的晶型溶解度更高，有利于提高药 物吸收效率，提高药物的生物利用度，对于药物疗效及安全性的提高具有重要意义。
【发明内容】
[0008] 本发明的一个目的是提供式（I)化合物与L-脯氨酸的共晶，其结构式如式（II) 所示，
[0009]
[0010] 更进一步的，本发明提供的共晶，包含摩尔比为1:1的式（I)化合物和L-脯氨酸。
[0011] 更进一步的，本发明提供式（I)化合物和L-脯氨酸的两个共晶的晶型，分别命名 为共晶晶型A、共晶晶型B。
[0012] 一方面，本发明提供的共晶晶型A，其特征在于，其X射线粉末衍射图在2theta值 为4.4°±0.2°、17.1°±0.2°、7.5°±0.2°处具有特征峰。
[0013] 更进一步的，本发明提供的共晶晶型A，其特征还在于，其X射线粉末衍射图在 2theta 值为 9. 8° ±0.2°、18. 2° ±0.2°、17. 5° ±0.2° 处具有特征峰。
[0014] 更进一步的，本发明提供的共晶晶型A，其特征还在于，其X射线粉末衍射图在 2theta 值为 17·9±0·2°、23.0° ±0.2°、27.6° ±0.2° 处具有特征峰。
[0015] 本发明提供的共晶晶型Α，其特征在于，其X射线粉末衍射图基本如图1所示。
[0016] 本发明提供的共晶晶型Α，其特征在于，加热至124°C附近开始出现吸热峰，其差 示扫描量热分析图基本如图2所示。
[0017] 本发明提供的共晶晶型A，其特征在于，加热至163°C时，具有约26.8%的重量损 失梯度，其热重分析图基本如图3所示。
[0018] 本发明的另一个目的是提供一种共晶晶型A的制备方法，其特征在于，将式（I)化 合物和L-脯氨酸在1，4-二氧六环或1，4-二氧六环与醇类、酮类、酯类、芳香烃、卤代烃、腈 类、硝基烷烃、脂肪烃类溶剂的混合溶剂体系中反应搅拌得到。
[0019] 另一方面，本发明提供的共晶晶型B，其特征在于，其X射线粉末衍射图在2theta 值为 17. Γ ±0.2°、22. 8° ±0.2°、21. 6° ±0.2° 处具有特征峰。
[0020] 更进一步的，本发明提供的共晶晶型B，其特征还在于，其X射线粉末衍射图在 2七1^^&值为18.9°±0.2°、5.5°±0.2°、20.2°±0.2°处具有特征峰。
[0021] 更进一步的，本发明提供的共晶晶型B，其特征还在于，其X射线粉末衍射图在 2也6七&值为19.5°±0.2°、24.7°±0.2°、12.3±0.2°处具有特征峰。
[0022] 本发明提供的共晶晶型B，其特征在于，其X射线粉末衍射图基本如图4所示。
[0023] 本发明提供的共晶晶型A，其特征在于，加热至127°C附近开始出现吸热峰，其差 示扫描量热分析图基本如图5所示。
[0024] 本发明提供的共晶晶型A，其特征在于，加热至150°C时，具有约19. 5%的重量损 失梯度，其热重分析图基本如图6所示。
[0025] 本发明的另一个目的是提供一种共晶晶型B的制备方法，其特征在于，将共晶晶 型A在醇类、酮类、酯类、芳香烃、卤代烃、腈类、硝基烷烃、四氢呋喃、水、脂肪烃类溶剂的一 种或多种溶剂体系中搅拌得到，或共晶晶型A加热到40~80°C条件下干燥得到。
[0026] 更进一步的，所述加热温度优选50°C。
[0027] 本发明的另一个目的是提供一种药用组合物，包含有效量的式（I)化合物和L-脯 氨酸的共晶，以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
[0028] 更进一步的，本发明所述的药用组合物中，式（I)化合物和L-脯氨酸的共晶可用 于制备治疗头疼、头昏及睡眠障碍等相关适应症药物制剂中的用途。
[0029] 本发明的有益效果为：
[0030] 本发明提供的共晶稳定性好，且引湿性符合药用要求，在制备过程中无需特殊的 干燥条件，简化了药品的制备与后处理工艺，易于工业化生产。便于药品的长期贮存，具有 很强的经济价值。
[0031] 本发明提供的共晶晶型B比文献报道的晶型I溶解度更高，有利于提高药物吸收 效率，提高药物的生物利用度，对于药物疗效及安全性的提高具有重要意义。
【附图说明】
[0032] 图1为共晶晶型A的XRPD图
[0033] 图2为共晶晶型A的DSC图
[0034] 图3为共晶晶型A的TGA图
[0035] 图4为共晶晶型B的XRPD图
[0036] 图5为共晶晶型B的DSC图
[0037] 图6为共晶晶型B的TGA图
[0038] 图7为共晶晶型A的1H NMR图
[0039] 图8为共晶晶型B的1H NMR图
【具体实施方式】
[0040] 以下将通过具体实施例进一步阐述本发明，但并不用于限制本发明的保护范围。 本领域技术人员可在权利要求范围内对制备方法和使用仪器作出改进，这些改进也应视为 本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
[0041] 本发明中所述的文献报道的式（I)化合物的晶型I是指陶云海等研宄的文献"豆 腐果苷磷脂复合物的制备及理化性质研宄，中国药学杂志，2006年11月，第41卷，第22期" 公开的豆腐果苷的晶型。
[0042] 下述实施例中，所述的试验方法通常按照常规条件或制造厂商建议的条件实施。
[0043] 本发明中所用到的缩写的解释如下：
[0044] XRPD :X射线粉末衍射
[0045] DSC :差示扫描量热分析
[0046] TGA :热重分析
[0047] 1H NMR :液态核磁氢谱
[0048] 本发明所述的X射线粉末衍射图在Panalytical Empyrean X射线粉末衍射仪上 采集。本发明所述的X射线粉末衍射的方法参数如下：
[0049] X射线反射参数：Cu，K α
[0050]
[0051] Κα 2/Κα 1 强度比例：〇· 50
[0052] 电压：45仟伏特（kV)
[0053] 电流：40毫安培（mA)
[0054] 扫描范围：自3.0至40.0度
[0055] 本发明所述的差示扫描量热分析（DSC)图在TA Q2000上采集。本发明所述的差 示扫描量热分析（DSC)的方法参数如下：
[0056] 扫描速率：10°C/min
[0057] 保护气体：氮气
[0058] 本发明所述的热重分析（TGA)图在TA Q5000上采集。本发明所述的热重分析 (TGA)的方法参数如下：
[0059] 扫描速率：10°C /min
[0060] 保护气体：氮气
[0061] 实施例1
[0062] 式⑴化合物和L-脯氨酸的共晶晶型A的制备方法：
[0063] 将185. 2mg式（I)化合物加入到10.0 mL 1，4-二氧六环中得悬浊液，加入76. 6mg L-脯氨酸后置于50°C恒温培养箱中搅拌24小时，离心取下层固体，25°C条件下恒温干燥过 夜，所得固体为共晶晶型A。
[006