一种伊曲茶碱合成工艺的利记博彩app
【技术领域】
[0001] 本发明涉及化工合成，特别是，涉及一种伊曲茶碱合成工艺。
【背景技术】
[0002] ro是一种渐进性疾病，主要由于基底神经节多巴胺受体功能退化而引起，其所涉 及的临床症状较多，其中在运动迟缓、强直、静止性震颤和姿势不稳这4项主要临床症状 中，以出现2项症状作为诊断特征。
[0003] 伊曲茶碱作为用于治疗帕金森症的创新药物，该药作为辅助用药与左旋多巴及其 它抗帕金森药物联用于改善帕金森症患者的运动症状。现有技术中，伊曲茶碱的工艺过程 较为复杂，且制备过程中会产生有神经毒害的甲基化试剂，如碘甲烷等，这给伊曲茶碱的规 模化生产带来阻碍，使得产品的成本较高，为病患带来较大负担。
【发明内容】
[0004] 为了克服现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种伊曲茶碱合成工艺，该工 艺能够高效的获得最终产品，而且，合成路线简单，提纯容易，同时又避免使用剧毒的或有 神经毒害的甲基化试剂，如碘甲烷等，适合工业化生产，降低了生产成本。
[0005] 为解决上述问题，本发明所采用的技术方案如下：
[0006] 一种伊曲茶碱合成工艺，包括以下步骤：
[0007] 1)将1，3-二乙基甲酰胺、氰乙酸在乙酸酐中进行成环反应，制得式I所示化合物 I ；
[0008] 2)将化合物I加入醋酸，搅拌30min后加入亚硝酸钠进行硝基化反应，制得式II 所示化合物Π ;
[0009] 3)向化合物II、甲醇中通氢气进行还原反应，制得式III所示化合物III;
[0010] 4)将化合物111、3-(3, 4-二甲氧基-酚基）-丙烯酰氯、氢氧化钠和二氯甲烷进行 缩合反应，制得式IV所示化合物IV ;
[0011] 5)将化合物IV和氢氧化钠，加入1，4 一二氧六环进行成环反应，制得式V所示化 合物V ;
[0012] 6)将化合物V、碳酸二甲酯、DMF、氢氧化钠进行甲基化反应，经降温、抽滤、水洗后 即得所述伊曲茶碱；
[0013] 其中，
[0014]
[0015] 优选的，所述步骤1)中，1，3-二乙基甲酰胺、氰乙酸和乙酸酐比例为 3:2-2. 5:3-3. 2,其中，1，3-二乙基甲酰胺和氰乙酸以g计，乙酸酐以ml计。
[0016] 优选的，所述步骤1)中，成环反应条件为50-70°C加热回流2. 5-3. 5h，反应完成后 加入氢氧化钠，调节PH至7后抽滤，水洗两次，所得白色固体即为化合物I。
[0017] 优选的，所述步骤2)中，化合物I、醋酸和亚硝酸钠比例为5:20-21:2-2. 5,其中 化合物I和亚硝酸钠以g计，醋酸以ml计；硝基化反应时间为3h，反应完成后经抽滤、烘干 所得固体即为化合物II。
[0018] 优选的，所述步骤3)中，化合物II与甲醇比例为1:9. 5-10,其中化合物II以g计， 甲醇以ml计；还原反应时间为20-28h，反应完成后经HPLC检测、旋干所得黄色固体即为化 合物III。
[0019] 优选的，所述步骤4)中，化合物III、3-(3, 4-二甲氧基-酚基）-丙烯酰氯、氢氧化 钠和二氯甲烷比例为3:4:1-2:20,其中化合物111、3-(3, 4-二甲氧基-酚基）-丙烯酰氯和 氢氧化钠以g计，二氯甲烷以ml计；缩合反应条件为避光无氧条件下，常温搅拌2-3. 5h，反 应完成后抽滤、水洗、烘干所得淡黄色固体即为化合物IV。
[0020] 优选的，所述步骤5)中，化合物IV、氢氧化钠和1，4 一二氧六环比例为：5:2-3:50， 其中化合物IV、氢氧化钠以g计，1，4 一二氧六环以ml计；成环反应条件为避光无氧条件 下，80-95?反应3-5h，反应完成后，滴加浓盐酸，抽滤、水洗、烘干所得淡黄色固体即为化合 物Vo
[0021] 优选的，所述步骤6)中，化合物V、碳酸二甲酯、DMF和氢氧化钠比例为 7:12-14:95-110:4,其中化合物V和氢氧化钠以g计，碳酸二甲酯、DMF以ml计。
[0022] 优选的，所述步骤6)中，甲基化反应条件为避光无氧条件下，搅拌并升温至 120-150°C反应4-6小时，反应完成后降温、抽滤、水洗、纯化、烘干所得淡黄绿色固体即为 所述伊曲茶碱。
[0023] 优选的，所述伊曲茶碱双键部分为反式结构。
[0024] 相比现有技术，本发明的有益效果在于：该工艺能够高效的获得最终产品，而且， 合成路线简单，提纯容易，同时又避免使用剧毒的或有神经毒害的甲基化试剂，如碘甲烷 等，适合工业化生产，降低了生产成本，为进一步降低患者负担提供了可能；且本发明制备 的伊曲茶碱双键部分为反式结构，具有更佳的稳定性。
【附图说明】
[0025] 图1为本发明中伊曲茶碱合成工艺流程图。
【具体实施方式】
[0026] 下面结合附图和【具体实施方式】对本发明作进一步详细说明。
[0027] 如图1所示，伊曲茶碱合成按照其中流程进行，一种伊曲茶碱合成工艺，包括以下 步骤：
[0028] 1)将1，3-二乙基甲酰胺、氰乙酸在乙酸酐中进行成环反应，制得式I所示化合物 I ；
[0029] 2)将化合物I加入醋酸，搅拌30min后加入亚硝酸钠进行硝基化反应，制得式II 所示化合物Π ;
[0030] 3)向化合物II、甲醇中通氢气进行还原反应，制得式III所示化合物III;
[0031] 4)将化合物111、3-(3, 4-二甲氧基-酚基）-丙烯酰氯、氢氧化钠和二氯甲烷进行 缩合反应，制得式IV所示化合物IV ;
[0032] 5)将化合物IV和氢氧化钠，加入1，4 一二氧六环进行成环反应，制得式V所示化 合物V ;
[0033] 6)将化合物V、碳酸二甲酯、DMF、氢氧化钠进行甲基化反应，经降温、抽滤、水洗后 即得所述伊曲茶碱；
[0034] 其中，
[0035]
[0036]
[0037] 实施例1
[0038] 伊曲茶碱的制备：
[0039] 1)将180gl, 3-二乙基甲酰胺、125g氰乙酸在185ml乙酸酐中进行成环反应，反应 条件为50°C加热回流2. 5h，反应完成后加入氢氧化钠，调节PH至7后抽滤，水洗两次，所得 白色固体即为化合物I;
[0040] 2)将260g化合物I加入IL醋酸，搅拌30min后加入亚硝酸钠进行硝基化反应，反 应时间为3h，反应完成后经抽滤、烘干所得固体即为化合物II ;
[0041] 3)向260g化合物II、2. 2L甲醇中通氢气进行还原反应，反应时间为20h，反应完成 后经HPLC检测、旋干所得黄色固体即为化合物III ;
[0042] 4)避光无氧条件下，将150g化合物III、200g 3-(3,4_二甲氧基-酚基）_丙烯酰 氯、70g氢氧化钠和IL二氯甲烷常温搅拌2h，进行缩合反应，反应完成后抽滤、水洗、烘干所 得淡黄色固体即为化合物IV ;
[0043] 5)避光无氧条件下，将100g化合物IV和45g氢氧化钠，加入IL 1，4 一二氧六环 80°C反应3h，进行成环反应，反应完成后，滴加浓盐酸，抽滤、水洗、烘干所得淡黄色固体即 为化合物V;
[0044] 6)避光无氧条件下，将70g化合物V、120ml碳酸二甲醋、IL DMF、40g氢氧化钠搅 拌并升温至120°C反应4小时，进行甲基化反应，反应完成后降温、抽滤、水洗、纯化、烘干所 得淡黄绿色固体即为所述伊曲茶碱。
[0045] 实施例2
[0046] 伊曲茶碱的制备：
[0047] 1)将180g 1，3-二乙