放射性金属元素标记的小分子环肽、组合物及其应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药学领域，具体涉及一种放射性金属元素标记的小分子环肽、含有 该小分子环肽的组合物及该小分子环肽作为肿瘤显像剂的应用。
【背景技术】
[0002] 肿瘤的侵袭转移严重影响患者的预后，如何进行早期诊断是临床亟待解决的关键 问题。
[0003] 基质金属蛋白酶（matrixmetalloproteinases, MMPs)是一组含Zn+的、参与细胞 外基质（extra-cellularmatrix，ECM)降解的最重要的一类蛋白酶。由于MMPs能够对基底 膜和细胞外基质进行分解，造成肿瘤的侵袭和转移，并且，MMPs还可以调节肿瘤微环境中的 许多组分，进而促进肿瘤的发生和发展 [1]，因此，以MMPs为靶点制备分子探针进行诊断是 目前研究中的热点。
[0004] 明胶酶(MMP-2、9)是MMPs家族中重要的亚型，大量研究发现，其在卵巢癌、前列腺 癌、乳癌、结肠癌及肾癌等多种肿瘤中均有高表达 [2]。
[0005] 在MMPs肿瘤核素显像方面，最初，Watkins[3]用99mTc标记MTl-MMP底物，发现标 记后的底物在乳癌肿瘤细胞中有较多聚集。其后，一些学者通过标记抗体进行MMPs靶向性 研究，如Temma [4]用99mTc标记的MTl-MMP抗体对乳癌动物模型进行研究。但抗体具有分 子量大,血液廓清慢的缺点。
[0006] 由于MMPs抑制剂分子量小，特异性好，越来越多地被用作核素的标记物。但目前 核素标记的MMPs抑制剂存在体内稳定性差、合成过程繁琐、活体动物肿瘤显像受限等不 足。如 68Ga_marimastat[5]的放化合成过程繁琐，特别是由于Marimastat对MMPs广谱抑 制，不能反映特定MMPs亚型(如明胶酶MMP2、9)的表达。CTT虽是MMP2、9抑制剂， 125I-CTT、 64Cu-DOTA-CTT和111In-DTPA-CTT的肿瘤亲合力及稳定性差[6'。
[0007] 小分子环肽类化合物因其靶向性好、体内稳定性佳，作为特异性的明胶酶抑制剂 吸引了众多医药研究人员的注意。目前有研究报道 [3,4]采用Cy5. 5对环肽c(KAHWGFTLD) NH2进行标记，并采用标记物对多种活体肿瘤模型进行光学成像，但该标记物的荧光成像距 离短，组织穿透性差，灵敏度不高，难以对深部组织定位表达，只能作为简单的动物模型进 行基础研究，缺乏临床应用前景。
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【发明内容】
[0016] 本发明的目的是提供一种放射性金属元素标记的小分子环肽、含有该放射性金属 元素标记的小分子环肽的组合物以及该放射性金属元素标记的小分子环肽作为肿瘤显像 剂的应用，以解决上述问题。
[0017] 为了实现上述目的，本发明所采用的技术方案是：
[0018] 一种放射性金属元素标记的小分子环肽，其特征在于，为式（I)所示的化合物：
[0019] C(X1HWGFTLx2)-Y-Z (I)
[0020] 其中，C (X1HWGFTLx2)为8-10个氨基酸的结合所形成的环肽，X1和X 2均为至少一 个氨基酸基团；Y为螯合配体；Z为68Ga,与Y螯合，其中，环肽上含有游离氨基，游离氨基与 Y配合。
[0021] 另外，本发明所涉及的放射性金属元素标记的小分子环肽还可以具有这样的特 征：其中，C(X1HWGftlx 2)为 c (Kahwgftld)Nh2，即为 C6,其结构为：
[0022]
[0023] 即为 C6。
[0024] 另外，本发明所涉及的放射性金属元素标记的小分子环肽还可以具有这样的特 征：其中，Y为1，4, 7-三氮环壬烷-1,4, 7-三乙酸（ΝΟΤΑ)或1，4, 7, 10-四氮杂环十二 烷-1，4, 7, 10-四羧酸（DOTA)。
[0025] 并且，本发明还提供了一种组合物，其特征在于，包括上述放射性金属元素标记的 小分子环肽以及医学上可接受的载体。
[0026] 并且，本发明还提供了上述放射性金属元素标记的小分子环肽作为肿瘤显像剂的 应用。
[0027] 发明的作用与效果
[0028] 本发明提供的c (X1HWGFTLx2) -Υ-Ζ，分子量小，血液廓清快，活体成像时摄取量高， 组织穿透性好，灵敏度高，放化合成过程简单，具有较好的临床应用前景，能够为医药工作 者的后续研究或疾病的诊断提供了较好的依据。
[0029] 由于c (X1HWGFTLx2)能够特异性的作用于ΜΜΡ-2,从而使放射性金属元素标记的小 分子环肽能够靶向的到达肿瘤细胞，并作为肿瘤细胞的显像剂对肿瘤细胞进行显像。
[0030] 另外，由于具有正电子元素68Ga,因此能够用正电子发射断层摄影法（PET)对放射 性金属元素标记的小分子环肽在生物体内的分布情况进行扫描成像，不仅灵敏度高，结果 准确，也可以无创、动态地检测。并且，能够对深部组织进行定位表达，显像轮廓清晰。
[0031] 另外，由于具有螯合配体Y，使得C (X1HWGFTLx2) -Y-Z的热力学和动力学稳定性高， 在体内可保持完整，能够更好的显像。
【附图说明】
[0032] 图1是本发明所涉及的放射性金属元素标记的小分子环肽在实施例中的HPLC 图；
[0033] 图2是实施例中放射性金属元素标记的小分子环肽在荷SK0V-3人卵巢癌裸鼠体 内的microPET显像图；
[0034] 图3是实施例中放射性金属元素标记的小分子环肽在荷PC-3人前列腺癌裸鼠体 内的microPET显像图；
[0035] 图4是实施例中放射性金属元素标记的小分子环肽在荷MDA-MB231人乳腺癌裸鼠 体内的microPET显像图；
[0036] 图5是本发明所涉及的放射性金属元素标记的小分子环肽在实施例中的SK0V-3 卵巢癌的免疫组化染色图；
[0037] 图6是本发明所涉及的放射性金属元素标记的小分子环肽在实施例中的PC-3人 前列腺癌的免疫组化染色图；以及
[0038] 图7是本发明所涉及的放射性金属元素标记的小分子环肽在实施例中的 MDA-MB231人乳腺癌的免疫组化染色图。
【具体实施方式】
[0039] 以下结合附图，对本发明所涉及的放射性金属元素标记的小分子环肽、含有该小 分子环肽的组合物及应用做详细描述。
[0040] 〈实施例〉
[0041] 选取c(Kahwgftld)Nh2 (即C6)作为小分子环肽，ν?τα为螯合配体，68Ga作为放射 性金属元素进行标记。
[0042] I. C(KAHWGFTLD)NH2-NOTA-68Ga (C6-N0TA-68Ga)的制备
[0043] 步骤一：向c (KAHWGFTLD) NH2-NOTA (C6-N0T