一种制备环丙基膦酸酯的方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于含磷有机化合物的制备技术领域，具体涉及一种环丙基膦酸酯制备方 法。
【背景技术】
[0002] 环丙烷类化合物的合成一直是有机化学研宄领域的热点之一。环丙基膦酸酯结构 单元可见于很多具有良好生物活性的天然产物和药物分子中，另外环丙基膦酸酯类化合物 也是合成多种农药和药物分子的关键中间体。
[0003] 现有技术中，用于合成环丙基膦酸酯的方法主要包括如下三种： 通过[2+1]成环反应合成。如在室温下，将磷酰基乙腈在4当量碱作用下与α，二 卤代烷烃反应20-380小时可得到多取代的环丙烷类化合物，收率为1~55% ;或者以 Ru(II)-Pheox催化烯烃或丙烯酸酯和重氮甲基膦酸酯反应，得到反式的环丙基膦酸酯，收 率为33-93%，虽然该反应的値很高，但是所用的重氮化合物因不稳定、易爆而具有潜在 的危险性（I. L. Odinets, et al. Heteroatom Chem. 2006，17，13; S. Iwasa, et al. Org. Lett. 2014，16，3012)。
[0004] 通过1，3-消除反应合成。如在室温下以2当量叔丁醇钾促进γ-溴代丙基膦酸 酯发生1，3-消除，以81%的收率制备环丙基膦酸酯，但是该反应的产物无立体选择性（Υ. Segall, et al. Synth. Commun. 2008， 38， 848)。
[0005] 通过环丙基格氏试剂合成。如Jankowski以环丙基格氏试剂与氯磷酸二乙基醋反 应制备环丙基膦酸酯，收率为51% (W0 2007/087068 A2)。
[0006] 以上方法可以生成环丙基膦酸酯，但是多数或需多步完成，或需预先制得复杂原 料，或需使用贵金属催化剂或者过量的强碱，尤其对于制备光学活性的环丙基膦酸酯，所需 的条件往往更为苛刻，如需使用手性原料、低温条件，或需要加入手性配体配合，等等。鉴于 环丙基膦酸酯具有的良好的生物活性，寻找在温和条件下高效、高立体选择性地合成这类 化合物的方法是很有必要的。
【发明内容】
[0007] 本发明的目的是提供一种制备环丙基膦酸酯的方法，通过碱存在下亚磷酸二乙酯 与α，β-不饱和酮的一锅化反应，发展一种来源简单、高活性、高选择性、安全、普适性好 的合成环丙基膦酸酯的方法。
[0008] 为达到上述发明目的，本发明采用的技术方案是： 一种制备环丙基膦酸酯的方法，其特征在于，包括以下步骤：在无水无氧条件下，以亚 磷酸二乙酯与α，β -不饱和酮为反应物，以碱为促进剂，于60~85°C下，在有机溶剂中反 应1~8小时制备得到产物环丙基膦酸酯； 所述α，β-不饱和酮化学结构通式为：
，其中，Ar1选自：苯基、对氟 苯基、对氯苯基、对溴苯基、对三氟甲基苯基、对氰基苯基、对甲基苯基、间甲基苯基、2-噻吩 基中的一种，Ar2选自：苯基、对氟苯基、对氯苯基、对溴苯基、对三氟甲基苯基、对甲基苯基、 间甲氧基苯基、2-噻吩基中的一种。
[0009] 上述技术方案中，所述碱为正丁基锂、乙醇锂、氢化钠中的一种，优选为正丁基锂， 在同样条件下，正丁基锂可以更高效地促进环丙基膦酸酯的生成反应。
[0010] 上述技术方案中，反应过程包括：在无水无氧条件下，将正丁基锂、亚磷酸二乙酯、 α，β -不饱和酮和溶剂依次加入反应器中，混匀，在60~85°C下搅拌反应1~8小时，终 止反应，进行萃取，用干燥剂干燥萃取液，过滤，减压除去溶剂，最后经快速柱层析得到环丙 基膦酸酯。
[0011] 上述技术方案中，反应溶剂可以是乙腈、甲苯、乙二醇二甲醚以及甲苯/六甲基磷 酰三胺、乙腈/六甲基磷酰三胺混合溶剂，优选为乙腈。
[0012] 上述技术方案中，所述在无水无氧条件下优选为在惰性氩气气氛中。
[0013] 上述技术方案中，所述正丁基锂的用量为α，β-不饱和酮的摩尔数的1~1.2 倍，优选为1.05倍，正丁基锂的用量略过量于α，不饱和酮有利于反应的完全，但是正 丁基锂的用量过大会增加反应成本并影响反应体系的后处理。
[0014] 上述技术方案中，所述亚磷酸二乙酯的用量为α，β-不饱和酮的摩尔数的2. 5~ 3. 5倍，优选为3倍。
[0015] 上述技术方案中，所述反应温度为优选80°C ;温度过低易造成反应不完全，80°C是 乙腈溶剂的沸点，即反应在回流的乙腈中效果最好。
[0016] 上述技术方案中，反应时间为1~8小时。当Ar1或Ar 2为苯基或缺电子芳基时， 反应时间优选为1小时；当Ar1或Ar 2为富电子芳基时，反应时间为5小时。
[0017] 本发明中，缺电子芳基为对氟苯基、对氯苯基、对溴苯基、对三氟甲基苯基、对氰基 苯基、间甲基苯基；富电子芳基为对甲基苯基、2-噻吩基。
[0018] 上述技术方案中，终止反应、萃取、用干燥剂干燥萃取液、过滤、减压除去溶剂，最 后经快速柱层析得到环丙基膦酸酯等操作本身都属于现有技术，其中所使用的萃取剂、干 燥剂、洗脱剂也是现有技术，本领域技术人员可以根据最终产物的性质选择合适的试剂，优 选的技术方案中终止反应采用水，萃取剂为乙酸乙酯，干燥剂为无水硫酸钠，快速柱层析采 用梯度洗脱，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚体系(体积比为1 : 2~1 : 7)。
[0019] 上述技术方案可表示如下：
由于上述技术方案的运用，本发明与现有技术相比具有下列优点： 1.本发明首次使用正丁基锂促进亚磷酸二乙酯和α，β-不饱和酮进行反应一锅化法 合成环丙基膦酸酯，反应的原料易得，条件温和，活性高，易操作，目标产物的收率高，最高 可达95%。
[0020] 2.本发明公开的合成路线一步操作完成多步反应，反应效率高，反应条件简单可 控，后处理简单，克服了现有技术需要多步操作、复杂后处理才能制备产物的缺陷。
[0021] 3.本发明公开的方法使用碱的量相对较少，为α，β-不饱和酮的摩尔数的1~ I. 2倍，优选为I. 05倍，远低于现有技术碱的用量，反应的后处理简单，有利于产物的纯化； 所得环丙基膦酸酯的立体选择性好，也值>99%，产物的收率高，最高可达95% ;取得了意想 不到的技术效果。
[0022] 4.本发明公开的方法对多种取代的α，β-不饱和酮具有普适性，尤其对于制备 光学活性的环丙基膦酸酯，本发明的制备条件简单，无需使用手性原料或加入手性配体配 合，成功制备高收率的光学活性的环丙基膦酸酯，克服了现有技术制备光学活性的环丙基 膦酸酯条件复杂、原料要求高的缺陷，有利于环丙基膦酸酯的工业应用。
【具体实施方式】
[0023] 下面结合实施例对本发明作进一步描述： 实施例一：二苯基查尔酮的合成 向250 mL圆底烧瓶中依次加入苯乙酮（5.8 mL，50 mmol)、苯甲醛（5.1 mL，50 mmol)、 氢氧化钠水溶液（2.53 g氢氧化钠，25 mL蒸馏水)和95%乙醇（30 mL)。室温下搅拌24小 时后，体系有大量淡黄色固体析出。抽滤，滤饼用少量无水乙醇洗涤，再用无水乙醇重结晶。 所得淡黄色固体即为产物，收率为95%。
[0024] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : 58. 03 (d，/= 8. 0 Hz, 2H)，7. 84 (d，/= 16. 0 Hz, 1H), 7. 65 - 7. 62 (m, 2H), 7. 56 - 7. 55 (m, 2H), 7. 50 - 7. 47 (m, 2H), 7. 41 -7.40 (m, 3H). 其它二芳基查尔酮的合成可参考实施例一的制备方法。
[0025] 实施例二：正丁基锂促进亚磷酸二乙酯和二苯基查尔酮反应合成环丙基膦酸酯 在经过脱水脱氧处理过的反应瓶中，在氩气保护下在反应瓶中加入的己烷溶 液（0.99 mL，L 2 mmol，L 21 M)，随后依次缓慢加入亚磷酸二乙酯（0.39 mL，3.0 mmol)，二 苯基查尔酮（0.208 g，1.0 mmol)以及溶剂乙腈（2 mL)，80°C下搅拌反应1小时后加入水终 止反应，乙酸乙酯萃取三次，萃取液用无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂，最后经硅胶柱 快速柱层析(梯度洗脱，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚体系，体积比为1 : 2~1 : 7)得到黄 色固体即为相应环丙基膦酸酯，产率为93%，?/?値>99%，产物光学活性好。
[0026] 所制得产物的理论分子式以及主要核磁测试数据如下，通过分析可知，实际合成 产物与理论分析一致。
[0027] 1H (400 MHz, CDCl3) ^7.12-7.05 (m, 8H), 6.76 - 6.74 (m, 2H), 4. 13 - 3. 96 (m, 4H), 3. 05 - 2. 96 (m, 1H), 2. 10 - 2. 02 (m, 1H), 1. 74 - 1. 68 (m, 1H), 1. 32 - 1. 22 (m, 6H) 〇
[0028] 实施例三：正丁基锂促进亚磷酸二乙酯和二苯基查尔酮反应合成环丙基膦酸酯 在经过脱水脱氧处理过的反应瓶中，在氩气保护下在反应瓶中加入/^BuLi的己烷溶 液（0.99 mL，L 2 mmol，L 21 M)，随后依次缓慢加入亚磷酸二乙酯（0.39 mL，3. O mmol)， 二苯基查尔酮（0.208 g，1.0 mmol)以及乙腈/六甲基磷酰三胺混合溶剂（2 mL，体积比为 5 : 1)，80°C下搅拌反应1小时后加入水终止反应，乙酸乙酯萃取三次，萃取液用无水硫酸 钠干燥，过滤，减压除去溶剂，最后经硅胶柱快速柱层析(梯度洗脱，洗脱剂为乙酸乙酯/石 油醚体系，体积比为1 : 2~1 : 7)得到黄色固体即为相应环丙基膦酸酯，产率为89%，也 值>99%，产物光学活性好。产物的核磁数据同实施例二。
[0029] 实施例四：正丁基锂促进亚磷酸二乙酯和二苯基查尔酮反应合成环丙基膦酸酯 在经过脱水脱氧处理过的反应瓶中，在氩气保护下在反应瓶中加入的己烷溶 液（0.83 mL，LO mmol，1.21 M)，随后依次缓慢加入亚磷酸二乙醋（0.455mL，3. 5 mmol)，二 苯基查尔酮（0.208 g，1.0 mmol)以及溶剂乙腈（2 mL)，80°C下搅拌反应1.