三氟甲基硫代过氧化物及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及三氟甲基硫代过氧化物及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 三氟甲基硫代过氧化物是一类非常有用的三氟甲硫基化试剂，而三氟甲硫基是 含氟官能团中一类重要的基团，它具有很强的电负性以及非常好的脂溶性=1.44)，所 以将三氟甲硫基引入到药物分子能够使这些分子更容易穿透过细胞膜，到达细胞内部，从 而提高药效。文献中三氟甲基硫代过氧化物主要有两种合成方法，一种方法是醇与三氟 硫氯（CF 3SCl)反应。但是，该方法只适用于乙醇等简单醇类化合物，而且三氟硫氯沸点低 (_3°C )，是一种毒性很大的气体，操作危险，需要专业的防护，反应条件苛刻，反应过程中剧 烈放热，需要严格控制反应温度，能耗高，经济性差，不适合于工业化生产。另一种方法是 用三氟甲硫基银与1-氯 _3, 3-二甲基-1，2-苯并碘氧杂戊环（1-chloro-l, 3-dihydr〇-3,
20%~50%，而且高价碘中间体的合成也需要2步才能合成，操作步骤繁琐，不利于工业化生 产。因此，寻找操作步骤简单、原料廉价易得、高效且利于工业化生产的三氟甲基硫代过氧 化物的制备方法是目前急需解决的问题。
【发明内容】
[0003] 本发明所要解决的技术问题是为了克服现有三氟甲基硫代过氧化物的制备方法 原料毒性大、操作危险、环境污染严重、能耗高、经济性差、不适合于工业化生产等缺陷而提 供了三氟甲基硫代过氧化物及其制备方法。本发明的制备方法原料廉价易得、操作步骤简 单、反应条件温和、操作安全、能耗低、环境友好、反应收率高、制得的产品纯度好、适合于工 业化生产。
[0004] 本发明提供了一种三氟甲基硫代过氧化物2，
[0005]
[0006] 其中，R为取代或未取代的C1~C3tl的烷基、取代或未取代的C 3~C3。 的环烷基、取代或未取代的C3~C3tl的杂环烷基、取代或未取代的C 5~C3tl的 芳基或者取代或未取代的C5~C3tl的杂芳基，R不为乙基、丙基、异丙基、
C3tl的烷基"、"取代或未取代的C3~C3tl的杂环烷基"、"取代或未取代的C 5~C3tl的芳基"和 所述的"取代或未取代的C5~C3tl的杂芳基"中所述的"取代"为被一个或多个选自C 1~Cm 的烷基、取代或未取代的C5~C3tl的芳基(优选取代或未取代的C5~C ltl的芳基，所述的"取 代或未取代的C5~Cltl的芳基"中所述的"取代"为被一个或多个卤素所取代，取代基可以
乙氧撰基、丙氧撰基、异丙氧撰基、丁氧撰基或叔丁氧撰基)、C5~C12的芳基撰基(所述的 "C5~C12的芳基羰基"优选C5~C6的芳基羰基，例如苯基羰基)、C 2~Cltl烯基(优选C2~
"C5~C12的芳基与C2~C2tl的杂环烷基形成并环"中所述的"C 5~C12的芳基"，优选苯基； 所述的"c5~C12的芳基与C2~C2tl的杂环烷基形成并环"中所述的"C 2~C2tl的杂环烷基" 优选杂原子为氧、硫或氮原子、杂原子数为1-3个的C2~C ltl的杂环烷基，所述的"杂原子为 氧、硫或氮原子、杂原子数为1-3个的C2~Cltl的杂环烷基"优选杂原子为氧原子、杂原子数 为1-2个的C 2~C4的杂环烷基，所述的"杂原子为氧原子、杂原子数为1-2个的C2~C 4的
C3~C3tl的环烷基"中所述的取代为被C5~C ltl的芳基所取代(优选苯基)。
[0007] 本发明中，所述的"取代或未取代的C1~C3tl的烷基"优选取代或未取 代的C 1~Cltl的烷基，所述的取代或未取代的C1~Cltl的烷基优选取代的C 1~
[0008] 本发明中，所述的"取代或未取代的C3~C3tl的环烷基"中所述的"C 3~C3tl的环烷 基"优选C3~Cltl的环烷基；所述的"取代的C 3~Cltl的环烷基"优选取代的环己基，所述的
[0009] 本发明中，所述的"取代或未取代的C5~C3tl的芳基"优选取代或未取代的C 5~C13 的芳基，所述的取代或未取代的C5~C13的芳基例如取代或未取代的苯基或者取代或未取
[0010] 本发明中，所述的R再进一步优选如下任一取代基：
[0011]
[0013] 本发明还提供了所述的三氟甲基硫代过氧化物2的制备方法，其包括以下步骤： 在有机溶剂中，将ROH或ROM与化合物1进行亲核取代反应得到三氟甲基硫代过氧化物2 即可；当采用ROH与化合物1进行亲核取代反应时，需要在添加剂存在的条件下进行反应， 所述的添加剂为碱性物质或者碱性物质与路易斯酸的混合物；
[0014]
[0015] 其中，M为金属原子(优选碱金属原子，所述的碱金属原子优选锂、
[0016] 本发明中，所述的有机溶剂可以为本领域中该类亲核取代反应的常规有机溶剂， 只要不与本发明的反应底物反应即可。本发明中特别优选卤代烃类溶剂和/或醚类溶剂， 所述的卤代烃类溶剂优选氯代烃类溶剂，所述的氯代烃类溶剂优选二氯甲烷；所述的醚类 溶剂优选四氢呋喃。
[0017] 本发明中，所述的有机溶剂与所述的化合物1的体积质量比可以按照本领域中 该类亲核取代反应的常规用量，本发明中优选10mL/g~100mL/g，进一步优选40mL/g~ 75mL/g〇
[0018] 本发明中，所述的ROH进一步优选如下任一化合物：
[0019]
[0020] 本发明中，所述的化合物1与所述的ROH或ROM的摩尔比值优选1~5,进一步优 选1~3。
[0021] 本发明中所述的添加剂优选碱性物质或者碱性物质与路易斯酸的混合物，所述 的碱性物质包括无机碱、有机碱、碱金属和强酸弱碱盐中的一种或多种，所述的有机碱优 选 1，8_ 二氮杂二环十一碳-7-烯（DBU，CAS :6674-22-2)、三亚乙基二胺（DABC0, CAS : 280-57-9)、咪唑、吡啶、4-甲氨基吡啶（DMAP，CAS :1121-58-0)、六甲基二硅基氨基锂 (LiHMDS，CAS :4039-32-1)、六甲基二硅基氨基钠（NaHMDS，CAS :1070-89-9)、六甲基二硅基 氨基钾（KHMDS，CAS :40949-94-8)和三CV6的烷基胺中的一种或多种，所述的三Cp4的烷基 胺可以为三乙胺、三甲胺和三丙胺中的一种或多种；所述的无机碱可以为碳酸钾；所述的 强酸弱碱盐优选氢化钠（NaH)和/或氢化钾（KH);所述的碱金属优选钠和/或钾。所述的 路易斯酸为本领域中该类亲核取代反应的常规路易斯酸，优选三甲基氯硅烷。
[0022] 本发明当所述的添加剂与所述的ROH或ROM的摩尔比值优选1~5,进一步优选 1 ~2. 5。
[0023] 添加剂的种类和用量具体优化数据见表1。
[0024] 表1添加的种类和用量筛选表
[0027] 本发明中，所述的亲核取代反应的温度可以为本领域中该类亲核取代反应的常规 温度，本发明中优选_20°C~KKTC，进一步优选-20°C~40°C，再进一步优选(TC~40°C。
[0028] 本发明中，所述的亲核取代反应的进程可以为本领域中的常规测试方法(例如 TLC、HPLC或NMR)进行监控，一般以化合物1消失时为反应的终点，本发明中反应时间优选 1分钟~24小时，进一步优选1分钟~1小时，
[0029] 再进一步优选1分钟~30分钟。
Togni, Chem. Eur. J. 2006, 12, 2579 中报道的方法制备。
[0031] 本发明中，所述的化合物1可以采用下述方法制备：在有机溶剂中，将化合物Ia与 三氟甲硫基银进行如下所示的反应，得到化合物1即可；
[0032]
[0033] 在所述的化合物1的制备方法中，所述的有机溶剂可以为本领域中该类反应的常 规有机溶剂，只要不与反应物或产物进行反应即可，本发明中特别优选腈类溶剂、酰胺类溶 剂、卤代烃类溶剂、芳烃类溶剂和醚类溶剂中的一种或多种；所述的腈类溶剂优选乙腈；所 述的酰胺类溶剂优选N，N-二甲基甲酰胺和/或N，N-二甲基乙酰胺；所述的卤代烃类溶剂 优选氯代烃类溶剂，所述的氯代烃类溶剂优选二氯甲烷；所述的芳烃类溶剂优选甲苯；所 述的醚类溶剂优选四氢呋喃和/或乙醚。
[0034] 在所述的化合物1的制备方法中，所述的有机溶剂与所述的化合物Ia的体积质量 比优选lmL/g~100mL/g，进一步优选lmL/g~50mL/g。
[0035] 在所述的化合物1的制备方法中，所述的三氟甲硫基银与所述的化合物Ia的摩尔 比值优选1~5,进一步优选1~2。
[0036] 在所述的化合物1的制备方法中，所述的反应的温度可以为本领域中该类反应的 常规温度，本发明中特别优选l〇°C~80°C，进一步优选20°C~30°C。
[0037] 在所述的化合物1的制备方法中，所述的反应的进程可以采用本领域中的常规测 试方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行监测，一般以氟谱收率达到95%为反应的终点，本发明 中所述的反应的时间优选1分钟~12小时，进一步优选5分钟~30分钟。
[0038] 在所述的化合物1的制备方法中，其优选包括以下步骤：在有机溶剂中，将糖精与 次氯酸叔丁酯进行取代反应，得到所述的化合物Ia ;
[0039]
[0040] 在所述的化合物Ia的制备方法中，所述的有机溶剂可以为本领域中该类取代反 应的常规有机溶剂，只要不与反应物或产物进行反应即可，本发明中特别优选醇类溶剂，所 述的醇类溶剂优选甲醇。
[0041] 在所述的化合物Ia的制备方法中，所述的有机溶剂与所述的糖精的体积质量比 优选 lmL/g ~100mL/g，进一步优选 lmL/g ~20mL/g。
[0042] 在所述的化合物Ia的制备方法中，所述的次氯酸叔丁酯与所述的糖精的摩尔比 值优选1~20,进一步优选1~2。
[0043] 在所述的化合物Ia的制备方法中，所述的取代反应的温度可以为本领域中该类 取代反应的常规温度，本发明中特别优选l〇°C~80°C，进一步优选20°C~30°C。
[0044] 在所述的化合物Ia的制备方法中，所述的取代反应的进程可以采用本领域中的 常规测试方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行监测，一般以糖精消失时为反应终点，本发明中 所述的反应的时间优选1分钟~12小时，进一步优选5分钟~30分钟。
[0045] 本发明中所述的化合物1的制备方法优选采用以下路线：
[0046]
[0047] 本发明中，所述的亲核取代反应优选包括以下后处理步骤：反应结束后，反应液用 快速柱色谱分离（flash柱)，得到纯化后的化合物2。所述的快速柱色谱分离的方法和条件 可以采用本领域中该类操作的常规方法和条件。
[0048] 本发明还提供了所述的三氟甲基硫代过氧化物2在制备医药或农药中的用 途。所述的医药包括洛沙坦类药物的卤素等排体、治疗心血管疾病的药物(可参考文 献 X. X. Sha。，X. Q. Wang, T. Yang, L. Lu, Q. L. Shen，Angew. Chem. Int. Ed. 2013, 52, 3457 ; X. Q. Wang, T. Yang, X. L. Cheng, Q. L. Shen, Angew. Chem. Int. Ed. 2013, 52, 12860 ;中报道的情 况）、替弗雷斯和托三嗪等（可参考 Q. H. Deng, C. Rettenmeier, H. Wadepohl, L. H. Gade, Chem. Eur. J.，2014, 20, 93 和 E. V. Vinogradova, P. Muller, S. L. Buchwald，Angew. Chem. Int. Ed. 2014, DOI: 10. 1002/anie. 201310897 中报道的情况）。
[0049] 本发明中，没有特别指定取代或未取代的基团是指未被取代基所取代的基团，例 如~Cltl烷基"指未被取代基所取代的C 1~Cltl烷基，具体包括甲基、乙基、正丙基、异丙 基、正丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基和癸基等等。
[0050] 本发明中，没有特别指定的时候，所述的"烷基"为包括具有指定碳原子数目的支 链或直链的饱和脂肪族烃基；如在~C 2tl烷基"中定义为包括在直链或者支链结构中具 有1、2、3、4、5、6、7、8、9、11、11、12、13、14、15、16、17、18、19或者20个碳原子的基团。例如， aC1~Cltl烷基"具体包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基、 庚基、辛基、壬基和癸基等等。
[0051] 本发明中，没有特别指定的时候，所述的"烯基"是指含有指定数目碳原子和至少 一个碳碳双键的直链、支链或者环状非芳香烃基。优选存在一个碳碳双键，并且可以存在高 达四个非芳香碳碳双键。由此，"C 2~C12烯基"是指具有2~12个碳原子的烯基。"C2~ C 6烯基"是指具有2~6个碳原子的烯基，包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、2-甲基丁烯基和环 己烯基。
[0052] 本发明中，没有特别指定的时候，所述的"芳基"是指任何稳定的在各环中可高达7 个原子的单环或者双环碳环，其中至少一个环是芳香环；上述芳基单元的实例包括苯基、萘 基、四氢萘基、2,3-二氢化茚基、联苯基、菲基、蒽基或者苊基（ &〇61^?1