一种治疗肿瘤的化合物及其用图
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种治疗肿瘤的化合物及其用途。
【背景技术】
[0002] 聚腺苷酸二磷酸核糖转移酶（PARP，polyADP-ribosepolymerase)是当今治疗 癌症的新型靶点，该酶的作用是催化ADP-核糖从烟酰胺腺嘌呤二核苷酸转移到各种受体 蛋白，并且能通过碱基切除修复方式对单股DNA进行修复。在肿瘤细胞中，当PARP活性受 抑制时，DNA损伤修复容易出错，随着DNA损伤增多，肿瘤细胞就会死亡，从而达到治疗肿瘤 的目的。目前的研宄表明（韩炜等，PARP抑制剂用于肿瘤治疗的研宄进展，中国新药杂志， 2011，20 (12)，1086-1091)，PARP抑制剂不仅是放化疗的增敏剂，而且在BRCAl和BRCA2基 因突变的乳腺癌中可单独使用，选择性杀死DNA修复缺陷的癌细胞。
[0003]Veliparib是一种新型高选择抑制PARP的苯并咪挫类化合物，体内外实验表明本 品具有显著的抑制PARP活性的作用。在治疗转移性乳腺癌、结肠癌、转移性黑色素瘤和脑 肿瘤方面已取得显著的效果。目前，对于Veliparib的研宄主要集中在其自身上，如制备 工艺研宄（例如，吕天翔等，PARP抑制剂veliparib的合成工艺改进，中国药物化学杂志， 2013, 23 (6)，476-479)和临床用药研宄（例如，TO2013173428A1;KimA.Reiss等，APhase I Study
[0004] of Veliparib(ABT-888)in Combination with Low-Dose Fractionated Whole Abdominal Radiation Therapy in Patients with Advanced Solid Malignancies and Peritoneal Carcinomatosis，Clinical Cancer Research，21(I)，68-76)〇
[0005] 但是，对于Veliparib类似物的研宄还缺乏探索。因此，在Veliparib的结构基础 上，研发一种能够有效治疗癌症的新药，显得尤为重要。
【发明内容】
[0006] 本发明的目的在于提供一种治疗肿瘤的化合物及其用途。
[0007] 本发明提供了如下所示的化合物或其药学上可接受的盐：
[0008]
[0009]R1-Rltl分别独立选自H、氘、C^C4烷基、部分氘代或者全氘代的C^C4烷基或C3_C6 环烷基。
[0010] 进一步优选地，R1-Rltl分别独立选自H、氘、Ci-C；烷基、部分氘代或者全氘代的Ci-C； 烷基。
[0011] 进一步优选地，所述C1-C4烷基选自甲基、乙基。
[0012] 进一步优选地，R1-Rltl中至少一个是氘或是氘代的烷基。
[0013] 进一步优选地，R1-R3中至少一个是氘。
[0014] 进一步优选地：&是甲基或氘代的甲基。
[0015] 进一步优选地R5-R8中至少一个是氘。
[0016] 进一步优选地R9、Rltl中至少一个是氣。
[0017] 进一步优选地Rp馬和R3全部为氣，或全部为H，或任意两个为氣、另一个为H;
[0018] 同时&为甲基或氘代的甲基；
[0019] 同时R5、R6、R，7和R8全部为氣或全部为H;
[0020] 同时馬和R1(|全部为氘或全部为H。
[0021] 进一步优选地所述化合物为如下化合物之一：
[0024] 本发明还提供了一种制备上述化合物或其药学上可接受盐的方法，包括以下步 骤：
[0026] 将氘代或未氘代的2,3_二氨基苯甲酰胺（式II)和氘代或未氘代的R-I-叔丁 氧羰基-2-甲基脯氨酸（式III)溶于溶剂，加入缩合剂和碱；检测至反应结束，减压浓缩； 将粗品溶于醋酸中，加热监测至反应结束，减压浓缩；粗品用色谱柱分离纯化，得到氘代 veliparib(式I )〇
[0027] 本发明还提供了另一种制备上述化合物或其药学上可接受盐的方法，包括以下步 骤：
[0028]
[0029] (1)以式IV和式V化合物为原料，加入缩合剂、碱、溶剂，得到式VI化合物；
[0030] (2)将式VI化合物溶于溶剂，加入去氯甲酸苄酯试剂得式I化合物；
[0031] 其中，所述式IV和式V化合物中，R1-Rltl中至少一个是氘或是氘代的烷基。
[0032] 更具体的步骤如下：
[0033] (1)以式IV和式V化合物为原料，HATU为缩合剂，DIPEA为碱，N，N-二甲基甲酰胺 为溶剂，于室温下进行缩合反应；所述式IV化合物、式V化合物、HATU、DIPEA的摩尔比为1: I. 2 :1. 5 :(2-4);
[0034] (2)反应结束后，加水，乙酸乙酯萃取，合并有机层后再依次用水、氢氧化钠、盐酸 洗涤，干燥，浓缩，加入醋酸，反应完毕后，加水，乙酸乙酯萃取，合并有机层后用饱和碳酸氢 钠水溶液洗涤，干燥，浓缩，柱层析得式VI化合物；
[0035] (3)将式VI化合物溶于二氯甲烷，冰浴下滴加三溴化硼，式VI化合物与三溴化硼的 摩尔比为1: (2-2. 3)，反应2-3小时后，加入饱和碳酸氢钠水溶液，分液，二氯甲烷萃取，合 并有机层后再干燥，浓缩，反相柱纯化后得式I化合物；
[0036] 其中，所述式IV和式V化合物中，R1-Rltl中至少一个是氘或是氘代的烷基。
[0037] 进一步优选地，所述式IV化合物与N，N-二甲基甲酰胺的比例为I:(1.38-1.74) mmol/mL〇
[0038] 进一步优选地，所述步骤（2)的反应温度为110°C，反应时间为1小时。
[0039] 本发明还提供了上述化合物或其药学上可接受的盐在制备抗癌药物中的用途。
[0040] 进一步优选地，所述药物是PARP抑制剂类药物。
[0041] 进一步优选地，所述药物是治疗原发的乳腺癌、结肠癌、子宫癌、胰腺癌、肺癌、胃 癌、血癌、黑色素瘤、实体瘤或颅内肿瘤的药物。
[0042] 进一步优选地，所述药物是治疗转移性的乳腺癌、结肠癌、黑色素瘤或颅内肿瘤的 药物。
[0043] 进一步优选地，所述药物是治疗三阴乳腺癌的药物。
[0044] 本发明还提供了一种药物组合物，它是包含有效剂量的上述化合物或其药学上可 接受的盐的制剂。
[0045] 以下是对本发明中常见缩写的说明：
[0046]CbzCl:氯甲酸苄酯；
[0047]HOAc:乙酸；
[0048]EA:乙酸乙酯：；
[0049]HATU:2-(7-偶氮苯并三氮唑）-N，N，N'，N'-四甲基脲六氟磷酸酯（CAS 148893-10-1)
[0050] DMF:N，N-二甲基甲酰胺；
[0051]DIPEA:N，N-二异丙基乙胺；
[0052] MeOH:甲醇；
[0053] TEMPO :2, 2,6,6-四甲基哌啶氧化物；
[0054] Cbz :Carbobenzyloxy节氧幾基；
[0055] Boc :t_ButyIoxy carbonyl叔丁基氧幾基；
[0056] DCM :二氯甲烷。
[0057]术语"药学上可接受的"是指某载体、运载物、稀释剂、辅料，和/或所形成的盐通 常在化学上或物理上与构成某药物剂型的其它成分相兼容，并在生理上与受体相兼容。
[0058]术语"盐"和"可药用的盐"是将化合物或其立体异构体，与无机和/或有机酸和碱 形成的酸式和/或碱式盐，也包括两性离子盐（内盐），还包括季铵盐，例如烷基铵盐。这些 盐可以是在化合物的最后分离和纯化中直接得到。也可以是通过将化合物，或其立体异构 体，与一定数量的酸或碱适当（例如等当量）进行混合而得到。这些盐可能在溶液中形成沉 淀而以过滤方法收集，或在溶剂蒸发后回收而得到，或在水介质中反应后冷冻干燥制得。本 发明中所述盐可以是化合物的盐酸盐、硫酸盐、枸橼酸盐、苯磺酸盐、氢溴酸盐、氢氟酸盐、 磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁二酸盐、草酸盐、苹果酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石 酸盐或三氟乙酸盐。
[0059]试验结果表明，本发明提供的化合物表现出了优异的药代动力学特性，药峰浓度 高、药物吸收度高、消除半衰期长，显著优于Veliparib，可以提高临床使用的药效，降低给 药频次；此外，还对PARP激酶具有良好的抑制作用。
[0060]因此，本发明制备的化合物或其药学上可接受的盐，可以作为PARP抑制剂，具有 一定的抗肿瘤活性，尤其对三阴、原发性或转移性的乳腺癌、结肠癌、子宫癌、胰腺癌、肺癌、 胃癌、血癌、黑色素瘤、实体瘤或颅内肿瘤具有良好的治疗活性，为临床用药提供了新的选 择。
【具体实施方式】
[0061] 本发明所用的原料如下：
[0062]
[0064] 实施例1本发明的化合物的制备方法一
[0065]
[0066] 将氘代或取代的2, 3-二氨基苯甲酰胺或（IOmmol)和氘代或取代的R-I-叔丁氧 羰基-2-甲基脯氨酸.（IOmmol)溶于50mL二氯甲烷，加入二环己基碳二亚胺（12mm〇l)，羟 基苯并三唑（Ummol)，三乙胺（13mm〇l)。