吡啶季铵盐型卤胺抗菌剂及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一类含有吡啶季铵盐结构的卤胺类抗菌剂及其制备方法，属于吡啶季 铵盐类化合物的合成以及抗菌技术领域，。
【背景技术】
[0002] 近半个世纪以来，随着环境的不断恶化，致病微生物广泛传播，导致公共安全事件 频发。如近年来流行的致病性大肠杆菌、SARS病毒、禽流感病毒、埃博拉病毒等对人们的生 活和生命财产都造成很大威胁。因此，抗菌试剂和抗菌材料产品已得到越来越多的关注。将 抗菌试剂制成抗菌材料应用于食品、水处理、医疗卫生等领域可有效降低致病微生物的影 响。
[0003]目前报道的抗菌剂类型主要有天然抗菌剂，无机抗菌剂，有机抗菌剂。与天然 抗菌剂和无机抗菌剂相比，有机抗菌剂具有制备简单、稳定、杀菌速度快等优点。有机 抗菌剂主要包括齒胺类、季铵盐类、季鱗盐类、双胍类、醇类、有机锡等。目前研宄较成 熟的有机抗菌剂是季铵盐类，因其抗菌效果好，且稳定性强而使其在各领域中广为应 用。但季铵盐类抗菌剂大量长期使用造成细菌耐药性的产生和环境的二次污染。并 且研宄发现，啦啶季按盐类化合物对哺乳动物细胞毒性较小。（JournalofMedical Microbiology, 2013, 62:241 - 248.)
[0004] 与季铵盐通过静电吸引和疏水作用来进行杀菌不同，卤胺是通过氧化或氯化胞内 蛋白受体来达到微生物失活的目的，故其产生耐药性的可能性甚微，因此卤胺是一类杀菌 速度快、抗菌功能可再生的广谱抗菌剂。卤胺的制备一般由酰胺氯化而来（N-H-N-Cl)，然 而氯化后分子亲水性降低，尤其当大量卤胺固载于在料表面时。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的是提供一种吡啶季铵盐型卤胺抗菌剂及其制备方法，该抗菌剂结合 了吡啶季铵盐抗菌剂与卤胺抗菌剂的优点，解决了卤胺抗菌剂水溶性不好的问题，得到活 性更高的新型抗菌剂。本发明的原料易得，合成方法简单，易分离提纯。
[0006] 本发明的吡啶季铵盐型卤胺类抗菌剂，同时含有吡啶季铵盐结构和海因环上的卤 胺结构，其化学结构如通式I:
[0007]
[0008] 其中，n选自1 - 10的整数。
[0009] 本发明的吡啶季铵盐性卤胺抗菌剂的制备方法，以5, 5-二甲基海因为起始原 料，由N-烷基化，季铵化，氯化反应合成。具体包括如下步骤：
[0010] a.将5, 5 -二甲基海因置于混有无水碳酸钾的丙酮溶液中，回流30min，然后向混 合液中加入二溴烷烃，继续回流4h，在真空条件下浓缩得白色固体。向其中加入水和乙酸乙 酯进行萃取、分液，取上层液体，除去溶剂后进行柱色谱分离，以乙酸乙酯/石油醚为洗脱 剂。将得到的含有产物的液体集中起来，真空条件下除去溶剂得到的白色固体即为溴烷基 海因化合物。
[0011] b.将步骤a制备的溴烷基海因化合物溶解于乙腈中，加入过量的吡啶，加热回流 过夜，除去溶剂后进行柱色谱分离，以甲醇/二氯甲烷为洗脱剂进行柱色谱分离。将得到的 含有产物的液体集中起来，除去溶剂，并将其溶解于最少量的去离子水中，缓慢通过氯型阴 离子交换树脂，得到氯化吡啶季铵盐型卤胺前体。
[0012] c.取步骤b制备的氯化吡啶季铵盐型卤胺前体，溶于去离子水和叔丁醇的混合溶 剂中，加入次氯酸叔丁酯，室温下避光搅拌24h，得到吡啶季铵盐型卤胺。
[0013] 进一步地，在上述技术方案中，步骤a中，5, 5二甲基海因与无水碳酸钾的质量比 为 1:2-1:5〇
[0014] 进一步地，在上述技术方案中，步骤a中，5, 5二甲基海因与二溴烷烃的质量比为 1:2-1:4〇
[0015] 进一步地，在上述技术方案中，步骤b中，溴烷基海因与吡啶的摩尔比为1:2-1:4。
[0016] 进一步地，在上述技术方案中，步骤c中，氯化吡啶季铵盐型卤胺前体与次氯酸叔 丁酯的质量比为1:3-1:5。
[0017] 进一步地，在上述技术方案中，步骤a中，所述二溴烷烃选自1，3_二溴丙烷或 1，6 -二溴己烷或1，8 -二溴癸烷或1，12 -二溴十二烷中的一种。
[0018] 发明有益效果
[0019] 本发明首次设计合成了具有吡啶季铵盐结构的卤胺化合物，吡啶季铵盐结构的引 入，提高了卤胺化合物的亲水性，并且避免了常规季铵盐大量使用带来的细菌耐药性的影 响。与已报道的具有类似结构的传统季铵盐型卤胺化合物相比，抗菌活性提高。可应用于 制备抗菌材料，而且制备简单，原料易得，具有工业化应用前景。
【具体实施方式】：
[0020] 以下结合具体实施例对本发明方法做进一步说明。
[0021] 实施例1
[0022] 将5,5_二甲基海因（3.026g，23.6mmol)溶于200mL丙酮中，搅拌溶解，加入 无水1(2〇)3(12.05(^，87.2臟〇1)，回流30111111，然后向混合液中加入1，3-二溴丙烷（71^， 68. 7mmol)，继续回流4h，得到白色悬浮液，除去溶剂，得到白色固体。向其中加入IOOmL水 和IOOmL乙酸乙酯进行萃取、分液，取上层液体，除去溶剂后进行柱色谱分离，以乙酸乙酯/ 石油醚为洗脱剂。将得到的含有产物的液体集中起来，除去溶剂后得到的白色固体即为溴 烷基海因化合物（5. 048g，85. 8% )。
[0023] 将溴烷基海因化合物（3. 091g，12. 4mmol)溶解于50mL溶剂乙腈中，加入过量的吡 啶（3. 015mL，37. 4mmol)，加热回流过夜，除去溶剂后进行柱色谱分离，以甲醇/二氯甲烷为 洗脱剂进行柱色谱分离。将得到的含有产物的液体集中起来，除去溶剂，得到溴化吡啶季铵 盐型卤胺前体（3. 660g，89. 9% )。
[0024] 将其溶解于约2mL的去离子水中，缓慢通过氯型阴离子交换树脂，除去水后得到 氯化吡啶季铵盐型卤胺前体。
[0025]取氯化吡啶季铵盐型卤胺前体（2.024g，7.Immol)，加入4mL去离子水和16mL叔 丁醇，溶解后加入次氯酸叔丁酯（3.2mL，28.3_〇1)，室温下避光下搅拌24h。除去溶剂，得 到吡啶季铵盐型卤胺，结构如下所示。1HNMR(500MHz，D2O)S8. 85 - 8. 79 (m，2H)，8.50 (tt，J =7. 9,I. 4Hz, 1H), 8. 02(t,J= 7. 5Hz, 2H),4. 59 (t,J= 7. 3Hz, 2H),3. 59 (t,J= 6. 7Hz, 2H), 2. 36 - 2. 27(m, 2H),