4-(3-取代苯胺基)-6-取代基喹唑啉类化合物及制备和应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种喹唑啉类化合物及其应用，特别涉及4- (3-取代苯胺基）-6-取代 基喹唑啉类化合物及其制备方法，以及所述化合物在制备预防或治疗肿瘤疾病的药物中的 应用。 (二）
【背景技术】
[0002] 喹唑啉类化合物具有许多较好的生物活性，在医药领域有着广泛的应用，尤其一 些特殊结构的喹唑啉类衍生物具有明显的抗病毒活性、抗菌活性、抗肿瘤活性等，喹唑啉 类化合物作为抗肿瘤药物已经上市了一些品种。例如上市的用于治疗肺癌的吉非替尼 (Gefitinib)和厄洛替尼（Erlotinib)，以及用于治疗乳腺癌的拉帕替尼（Lapatinib)，它 们都属于4-苯胺基喹唑啉类化合物。新型的喹唑啉类化合物及其生物活性也常见文献报 道（参阅Y. -Y.Ke，H. -Y.Shiao,Y.C.Hsu,C. -Y.Chu，W. -C.Wang,Y. -C.Lee,W. -H.Lin,C. -H. Chen,J.T.A.Hsu,C. -ff.Chang,C. -ff.Lin,T. -K.Yeh,Y. -S.Chao,M.S.Coumar,H. -P. Hsieh，ChemMedChem2013,8,136-148 ；A.Garofalo,A.Farce,S.Ravez,A.Lemoine,P. Six，P.Chavatte，LGoossens，P.Depreux，J.Med.Chem. 2012, 55, 1189-1204)。当然多数喹 唑啉类化合物并不具有抗肿瘤活性。 (三）
【发明内容】
[0003] 本发明的目的在于提供一种具有抗癌活性的新型喹唑啉类化合物一4-(3-取代苯 胺基）-6-取代基喹唑啉类化合物及其制备方法和应用，该类化合物在一定剂量下对人肺 癌细胞株A-549或人乳腺癌细胞株MCF-7具有较好的抑制率；且该类化合物制备方法简便， 易于操作，原料易得，且生产成本较低，适于工业化应用。
[0004] 为实现上述发明目的，本发明采用如下技术方案：
[0005] 本发明提供了一种式（I)所示的4-(3-取代苯胺基）-6_取代基喹唑啉类化合 物，
[0006]
[0007]式（1)中，#为乙基或丙基，1?3与1?1结构相同；1? 2为1?〇)順，其中1?为(：1-03烷 基或苯基。
[0008]进一步，所述的4-(3-取代苯胺基）-6-取代基喹唑啉类化合物（I)优选为下列 之一：
[0011] 更进一步，所述的4-(3-取代苯胺基）-6-取代基喹唑啉类化合物（I)优选为下 列之一：
[0012]
[0018] 式（I-b)中，R1为乙基或丙基，R3与R1结构相同。
[0019] 本发明提供一种所述4- (3-取代苯胺基）-6-取代基喹唑啉类化合物的制备方法， 所述的方法为：（1)将式（II)所示化合物与式（III)所示化合物混合，在碱性催化剂Bl的 作用下，于有机溶剂Al中，25~120°C进行反应（TLC跟踪监测，展开剂为乙酸乙酯/石油 醚=I:I(v/v)，优选40~100°C反应0. 5~12h)，反应完全后，将反应液过滤，滤液浓缩，干 燥（优选40°C真空干燥），得到式（I-b)所示化合物；所述的碱性催化剂Bl选自下列之 一：吡啶、二乙胺、三乙胺、喹啉、N，N-二甲苯胺、4-二甲氨基吡啶、4-吡咯烷基吡啶或碳酸 钠（优选吡啶、二乙胺、三乙胺、N，N-二甲苯胺或4-二甲氨基吡啶）；所述有机溶剂Al选自 下列之一：氯仿、甲苯、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、乙腈或N，N-二甲基甲酰胺；所述式（III) 所示化合物与式（II)所示化合物、碱性催化剂Bl的投料物质的量之比为I. 0 : 0. 8~ I. 2 :I. 0~8. 0,所述有机溶剂Al的用量以式（III)所示化合物的质量计为10~50mL/
[0021] 式（II)中，R1为乙基或丙基，R3与R1结构相同；
[0022] 式（I-b)中，R1为乙基或丙基，R3与R1结构相同；式（I-b)中R1与式（II) 中R1相同，式（I_b)中R3与式（II)中R3相同；
[0023] (2)式（I-b)所示的化合物在还原剂B2作用下，于有机溶剂A2中，在25~ l〇〇°C反应完全（TLC跟踪监测，展开剂为乙酸乙酯/石油醚=I:l(v/v)，优选40~80°C 反应0. 5~12h)，反应液过滤，滤液减压浓缩后的浓缩物干燥（优选25°C真空干燥），制得 式（I-a)所示的化合物；所述还原剂B2为下列之一：铁粉/浓盐酸，铁粉/醋酸，钯碳/ 甲酸铵或钯碳/水合肼；所述有机溶剂A2为下列之一：氯仿、甲苯、甲醇、乙醇、丙醇、异丙 醇、乙腈或N，N-二甲基甲酰胺；当所述的还原剂B2为铁粉/浓盐酸或者铁粉/醋酸时，式 (I-b)所示的化合物与还原剂B2中的铁粉、浓盐酸或醋酸的投料质量比为1.0 : 1.0~ 3. 0 : 0. 2~I. 0 ;当所述的还原剂B2为钯碳/甲酸铵或钯碳/水合肼时，式（I-b)所 示的化合物与还原剂B2中的钯碳、甲酸铵或水合肼的投料质量比为1.0 : 0.1~0.5 : I. 0~3. 0 ;所述有机溶剂A2的用量以式（I-b)所示的化合物的质量计为10~50mL/g; 所述铁粉/浓盐酸，铁粉/醋酸是指铁粉与浓盐酸或醋酸的混合，其中浓盐酸质量浓度为 36%~38% ;所述钯碳/甲酸铵或钯碳/水合肼是指钯碳与甲酸铵或水合肼的混合物，其 中钯碳中钯的质量负载量为5%，水合肼质量浓度为80% ;
[0024]
[0025] 式（I_a)中，R1为乙基或丙基，R3与R1结构相同；
[0026] (3)将式（I-a)所示化合物与酸酐或酰氯混合，在碱性催化剂B3作用下，于有机 溶剂A3中，-10~50°C反应完全（TLC跟踪监测，展开剂为乙酸乙酯/石油醚=I:1 (v/v)， 优选-10~50°C反应3~12h)，反应液分离纯化，制得式（I)所示的化合物；所述的碱性 催化剂B3为下列之一：啦啶、二乙胺、三乙胺、喹啉、N，N-二甲苯胺、4-二甲氨基吡啶、4-吡 咯烷基吡啶或碳酸钠；所述有机溶剂A3为下列之一：四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、 乙醚、乙腈、甲苯或苯；所述酸酐或酰氯为下列之一：乙酸酐、乙酰氯、异丁酸酐、异丁酰氯、 苯甲酸酐、苯甲酰氯、丙酸酐、丙酰氯、丁酸酐或正丁酰氯；所述的式（I-a)所示化合物与 酸酐或酰氯、碱性催化剂B3的投料物质的量之比为1 : 1.0~8.0 : 1.0~3.0,所述有机 溶剂A3的用量以式（I-a)所示化合物的质量计为10~95mL/g。
[0027] 本发明具体推荐步骤（3)按照如下方法进行：将式（I-a)所示化合物、碱性催化 剂B3加入有机溶剂A3中（也可以不加入有机溶剂A3)，于-10~10°C条件下，滴加酸酐的 有机溶剂A3溶液或酰氯的有机溶剂A3溶液，滴毕，-10~50°C反应3~12小时，过滤，滤 液蒸除溶剂，浓缩物柱层析得到式（I)所示化合物；溶解酸酐或酰氯的有机溶剂体积用量 对本发明没影响，所述有机溶剂A3的用量以式（I-a)所示化合物的质量计为10~95mL/ g，有机溶剂A3是指溶解催化剂和式（I-a)所示化合物的有机溶剂与溶解酸酐或酰氯有 机溶剂的总体积。
[0028] 进一步，本发明步骤（3)所述反应液分离纯化的方法为：反应完全后，将反应液过 滤，滤液蒸除溶剂，取浓缩物用有机溶剂D将其溶解，获得溶解液，然后向溶解液中加入浓 缩物I. 0~2. 0倍重量的柱层析硅胶，混匀后，蒸除溶剂，干燥，获得浓缩物与硅胶的混合 物，将混合物装柱，然后以体积比为1 :〇. 1~10的石油醚与乙酸乙酯混合溶液为洗脱剂，收 集含目标组分的流出液（优选以乙酸乙酯/石油醚=I:l(v/v)为展开剂跟踪检测，收集目 标组分），减压浓缩，干燥（优选50°C干燥），获得式（I)所示的化合物；所述有机溶剂D 为下列之一：乙醇、氯仿、四氢呋喃或乙酸乙酯。
[0029] 本发明还涉及式（I)所示4-(3-取代苯胺基）-6_取代基喹唑啉类化合物在制备 预防或治疗肿瘤药物中的应用，特别适用于制备预防或治疗人肺癌或人乳腺癌药物中的应 用。本发明提供的化合物对人肺癌细胞株A-549或人乳腺癌细胞株MCF-7具有较好的抑制 率。4-(3-取代苯胺基）-6-乙酰氨基喹唑啉（I-1)对人乳腺癌细胞株MCF-7的IC5tl分别 为62. 71yM。4-(3-取代苯胺基）-6-苯甲酰氨基喹唑啉（I-3)对人肺癌细胞株A-549的 IC5tl为31.69yM。4-(3-取代苯胺基）-6-乙酰氨基喹唑啉（I-6)对人肺癌细胞株A-549 和人乳腺癌细胞株MCF-7的IC5tl分别为40. 30yM和64. 24yM。4- (3-取代苯胺基）-6-氨 基喹唑啉（I-a2)对人肺癌细胞株A-549和人乳腺癌细胞株MCF-7的IC5tl分别为30.IOyM 和 17. 11yM〇
[0030] 本发明所述有机溶剂AUA2、A3和D均为有机溶剂，为了便于区分不同步骤所用 有机溶剂不同而命名，字母本身没有含义；所述催化剂B1、还原剂B2和催化剂B3均为催化 剂，为了便于区分不同步骤所用催化剂不同而命名，字母本身没有含义。
[0031] 本发明的有益效果主要体现在：（1)本发明所述的4-(3-取代苯胺基）-6-取代基 喹唑啉类化合物（I)具有好的抗癌活性，有望应用于制备预防或治疗肿瘤疾病的药物中； (2)本发明提供的4-(3-取代苯胺基）-6-取代基喹唑啉类化合物（I)的制备方法，简单 易于操作，原料易得，且生产成本较低，适于实用。 (四）【具体实施方式】
[0032] 本发明结合具体实施例作进一步的说明，以下的实施例是说明本发明的，而不是 以任何方式限制本发明。
[0033] 2-二取代氨基-N-(3-氨基苯基）乙酰胺（II)的制备参照文献（Lombardo,C. M. ;Welsh，S.J. ;Strauss，S.J. ;Dale，A.G. ;Todd，A.K. ;Nanjunda，R. ;Wilson，W.D.; Neidle，S.，Bioorg.Med.Chem.Lett. 2012, 22 (18)，5984-5988 ;Fosdick，L.S. ;Rapp，G. W.J.Am.Chem.Soc. 1943, 65, 2307-2308)的方法制备得到。4-氯-6-硝基喹唑啉（III) 的制备参照文献（Fernande