菲啶酮类化合物的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及有机合成技术领域，具体涉及菲啶酮类化合物的合成方法。
【背景技术】
[0002] 菲啶酮类化合物是一类重要的生物碱物质，具有独特的作用机理、高效的抗肿瘤、 抗病毒、抑制乙酰胆碱酯酶等活性，备受人们的关注。其中一些化合物已作为抗癌药物被广 泛使用，开发此类菲啶酮类药物的合成方法有着广阔的市场前景。文献较早报道的合成方 法有：以9-芴酮为原料，在叠氮化钠和硫酸的作用下，得到菲啶酮类化合物。还有就是利 用9-芴酮肟在175-160°c的高温下发生贝克曼重排生成菲啶酮类化合物。这些方法反应 条件苛刻、环境污染大、所需原料9-芴酮价格昂贵，不易得并且种类有限。目前以金属催化 合成该类化合物是研宄最多和最有前途的一种方法，例如，2012年王官武等人报道钯催化 苯甲酰胺类化合物与碘苯发生碳谈和碳氮的偶联反应生成菲啶酮类化合物（Angew.Chem. Int.Ed. 2011，123，1416.XLarock等人也报道钯催化邻卤代苯甲酰胺类与苯炔的反 应，得到菲啶酮类化合物（J. 〇rg.Chem. 2012，77，8648.)。这些钯催化的合成方法需要 用到苯甲酰胺类化合物，其制备较为繁琐，碘苯和苯炔的价格昂贵，此外还需要用对环境不 利的膦配体，使得它们在工业生产中受到一定的限制。
【发明内容】
[0003] 本发明的目的是为解决上述技术问题的不足，提供一种菲啶酮类化合物的合成方 法。
[0004] 本发明为解决上述技术问题的不足，所采用的技术方案是：一种菲啶酮类化合物 的合成方法，具体为：取邻卤芳胺、芳基甲醇、钌催化剂、钯盐、氮杂环咪唑盐和碱加入到有 机溶剂中，在N2气保护下加热，反应结束后提取得到菲啶酮类化合物，反应式如下所示：
或取芳胺、邻卤芳基甲醇、钌催化剂、钯盐、氮杂环咪唑盐和碱加入到有机溶剂中，在N2 气保护下加热，反应结束后提取得到菲啶酮类化合物，反应过程如下所示：
所述邻卤芳胺的结构式如下所示：
上述邻卤芳胺、芳基甲醇、芳胺和邻卤芳基甲醇结构式中的R1、R2、R3基团与菲啶酮类化 合物结构式中的HR3基团涵义相同；R:和R2为-H、-CH3、-CF3、-〇CH3、-C2H5、-〇C2H5、-C6H5 、-〇12(：6115、气队-勵2、-〇)〇13、-〇)0〇13、-〇10、4、-(：1或-81';1?1在芳环5-8上任一位置，1?2在 芳环 1-4 上任一位置；R3为-H、-CH3、-CF3、-〇CH3、-C2H5或-CH2C6H5;X为或-Cl。
[0005] 上述菲啶酮类化合物的合成方法中，所述邻卤芳胺、芳基甲醇、钌催化剂、钮盐、氮 杂环咪唑盐和碱的加入量摩尔比为1 :1~2 :0.Ol~0.I:0. 03~0.I:0. 05~0. 15 :2~ 6 ;或芳胺、邻卤芳基甲醇、钌催化剂、钯盐、氮杂环咪唑盐和碱的加入量摩尔比为1 :1~2 : 0. 01 ~0. 1 :0. 03 ~0. 1 :0. 05 ~0. 15 :2 ~6 上述菲啶酮类化合物的合成方法中，所述加热反应的条件为：反应温度为100-160°C， 反应时间6-48h，反应结束后用重结晶对产物进行提纯。
[0006] 上述菲啶酮类化合物的合成方法中，所述的钌催化剂是[RuCl2(cod)](cod= 1，5-环辛二烯)。
[0007] 上述菲啶酮类化合物的合成方法中，所述的钯盐为氯化钯，醋酸钯或三氟乙酸钯。
[0008] 上述菲啶酮类化合物的合成方法中，所述的氮杂环咪唑盐为1，3_二（2, 4, 6-三 甲基苯基）氯化咪唑，1，3-二（2, 4, 6-三甲基苯基）-4, 5-二氢咪唑四氟硼酸盐，1，3-双 (2, 6-二异丙基苯基）氯化咪唑或1，3-双（2, 6-二异丙苯基）-4, 5-二氢咪唑四氟硼酸盐。
[0009] 上述菲啶酮类化合物的合成方法中，所述的碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钠、 磷酸钾、叔丁醇钠或叔丁醇钾。
[0010] 上述菲啶酮类化合物的合成方法中，所述的有机溶剂为苯、甲苯、异丙醇、N，N-二 甲基甲酰胺或二甲基亚砜。
[0011] 有益效果 本发明利用商品可得的金属催化剂，共同催化邻卤芳胺和芳基甲醇(或芳胺和邻卤芳 基甲醇)，通过氢转移反应和碳氢键活化反应一步生成菲啶酮类化合物，为合成具有生物活 性的取代菲啶酮类衍生物提供了一个实用的方法，该方法操作简单，反应底物便宜范围广、 产率高，具有重要的应用价值。
【具体实施方式】
[0012] 本发明的的合成方法可以制备下表所示的菲啶酮类化合物：
[0013] 实施例I 菲啶酮类化合物（1)的制备：在氮气保护下，向10ml的Schlek反应管(无水无氧 操作时常用的一种玻璃仪器）加入I.Ommol邻溴苯胺、2.Ommol苯甲醇、0.Olmmol[RuCl2 (cod) ]、0. 03mmol醋酸钮、0. 05mmo1 1，3_ 二（2, 4, 6_ 三甲基苯基）氣化味挫、2.Ommol叔 丁醇钠、和5ml苯，用氮气置换反应管3次，然后在磁力搅拌下用油浴加热至KKTC，反应回 流6小时。去掉油浴，降到室温；向反应液加3ml水，用5ml的乙酸乙酯萃取三次，合并有 机相并用无水MgSO4干燥30分钟，过滤；滤液用旋转蒸发器浓缩，浓缩后的固体以乙酸乙酯 为溶剂，重结晶得到纯产品1，产率82%。该产品的核磁分析数据如下：?NMR. (400MHz, DMS0-d6):d11.69 (s，1H), 8.54-8.44 (m, 1H), 8.41-8.35 (m, 1H), 8.34-8.28 (m, 1H), 7. 88-7. 80 (m, 1H), 7. 68-7. 60 (m, 1H), 7. 52-7. 44 (m, 1H), 7. 40-7. 33 (m, 1H), 7. 29-7. 22 (m, 1H) 〇
[0014] 实施例2 菲啶酮类化合物（2)的制备：在氮气保护下，向10ml的Schlek反应管(无水无氧操作 时常用的一种玻璃仪器)加入I.Ommol邻溴-N-甲基苯胺、I. 8mmol苯甲醇、0. 02mmol[RuCl2 (cod) ]、0? 05mmol氯化钮、0? 08mmol1，3-双（2, 6-二异丙苯基）-4, 5-二氢咪挫四氟硼酸 盐、3.Ommol碳酸钾、和5ml异丙醇，用氮气置换反应管3次，然后在磁力搅拌下用油浴加热 至100°C，反应回流24小时。去掉油浴，降到室温；向反应液加3ml水，用5ml的乙酸乙酯 萃取三次，合并有机相并用无水MgSO4干燥30分钟，过滤；滤液用旋转蒸发器浓缩，浓缩后 的固体以乙酸乙酯为溶剂，重结晶得到纯产品2,产率85%。该产品的核磁分析数据如下： 1HNMR. (400MHz,DMS〇-d6) :d8. 51 (d, 1H), 8.47 (dd, 1H), 8.36 (dd, 1H), 7.83 (ddd, 1H), 7.66-7.54 (m, 3H), 7.35 (ddd, 1H), 3.71 (s, 3H)。
[0015] 实施例3 菲啶酮类化合物（4)的制备：在氮气保护下，向10ml的Schlek反应管(无水无氧操 作时常用的一种玻璃仪器）加入I.Ommol间甲氧基苯胺、I. 6mmol邻氯苯甲醇、0. 05mmol [RuCl2 (cod)]、0.Immol三氟乙酸钮、0.15mmol1,3-双（2, 6-二异丙基苯基）氯化咪挫、 6.Ommol叔丁醇钾、和5ml甲苯，用氮气置换反应管3次，然后在磁力搅拌下用油浴加热至 110°C，反应回流48小时。去掉油浴，降到室温；向反应液加3ml水，用5ml的乙酸乙酯萃 取三次，合并有机相并用无水MgSO4干燥30分钟，过滤；滤液用旋转蒸发器浓缩，浓缩后的 固体以乙酸乙酯为溶剂，重结晶得到纯产品4,产率87%。该产品的核磁分析数据如下：? NMR. (400MHz,DMS〇-d6) :d11.57 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.29-8.23 (m, 2H), 7.78 (ddd, 1H), 7.57-7.51 (m, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.85 (dd, 1H), 3.82 (s, 3H)。
[0016] 实施例4 菲啶酮类化合物（6)的制备：在氮气保护下，向10ml的Schlek反应管(无水无氧操作 时常用的一种玻璃仪器)加入I.Ommol邻氯-N-甲基苯胺、I. 5mmol间硝基苯甲醇、0.Immol [RuCl2(Cod) ]、0? 08mmol醋酸钯、0? 13mmol1，3-二（2, 4, 6-三甲基苯基)-4, 5-二氢咪唑四 氟