一种6,6-二溴青霉烷酸的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种6-APA双溴代制备6, 6-二溴青霉烷酸的方法，属于医药技术领 域。
【背景技术】
[0002] 6, 6-二溴青霉烷酸是β -内酰胺酶抑制剂舒巴坦和他唑巴坦合成过程中的关键 中间体，它是以6-ΑΡΑ为起始原料经过双溴代反应制备而得。荷兰的吉斯特?布罗卡德斯 于1985年在中国申请的专利CN85101193A中描述的双溴代方法为：向6-β-氨基青霉烷 酸1，1-二氧化物与二氯甲烷的悬浮液中添加溶有溴素、氢溴酸及甲醇的二氯甲烷溶液，再 分批加入亚硝酸钠；反应完毕，用亚硫酸氢钠溶液还原过量溴素，用三氯甲烷对反应混合 物进行萃取，再经洗涤、干燥和蒸除溶剂后得到双溴代产物6, 6-二溴青霉烷酸。中国专利 CN102532164A中描述的双溴代方法为：向乙酸乙酯和氢溴酸中加入溴素和亚硝酸钠，再分 批加入6-ΑΡΑ，反应完毕，用亚硫酸氢钠溶液还原过量溴素，再经提取、洗涤和蒸除溶剂得到 双溴代产物6, 6-二溴青霉烷酸。
[0003] 以上方法存在以下缺点：（1)使用易燃易爆的有机溶剂，既不安全成本又高；（2) 过量的溴素用亚硫酸氢钠还原，造成原料的浪费并产生大量污水；（3)向毒性较大的溴素 反应体系中分批加入固体原料，不利于生产操作。
【发明内容】
[0004] 本发明克服了上述现有技术的不足，提供了一种6, 6-二溴青霉烷酸的制备方法。 该方法完全不使用有机溶剂，后处理简单，并提高了溴素、氢溴酸的利用率，保证了生产的 安全性且降低了成本。
[0005] 6-ΑΡΑ (6-氨基青霉烷酸）的双溴代反应方程式如下所示：
[0006]
[0007] 从上述的方应方程式可以看出：6-ΑΡΑ的双溴代反应为重氮化一卤化反应。本发 明的发明人通过理论与实践的结合，得出以下观点：
[0008] (1)产物6, 6-二溴青霉烷酸在水中溶解度极小，且常温下为固体，从水中析晶是 可行的；
[0009] (2)在氢溴酸提供氢离子的环境中，亚硝酰溴为主要重氮化活泼质点；从实践中 发现，亚硝酸钠与氢溴酸和溴素反应，可生成一种含有亚硝酰溴、溴素和溴化钠的黑色活性 溶液，并且与水分层；
[0010] ⑶上述活性溶液密度比水大许多，我们推论其含有溴化钠，我们还推测：其与水 分层的原因是活性溶液中溴素与溴离子结合并溶解亚硝酰溴，溴素和亚硝酰溴的极性很 小，使得这个含水量较少的溶液的极性达不到与水互溶的程度。
[0011] (4)溴素可与溴离子结合而溶于水，不需要再加入有机溶剂来溶解溴素；
[0012] (5)有机溶剂会将少量溶于水中的杂质带到产物中，影响产物质量。
[0013] 在上述的理论基础上结合生产实践，得到本发明的技术方案如下：一种6, 6-二溴 青霉烷酸的制备方法，其特征是，在-20°C~0°C下，向溶有溴素的氢溴酸溶液中缓慢加入 亚硝酸钠，生成并分离出含有亚硝酰溴、溴素和溴化钠的黑色活性溶液；然后将此溶液滴 入-25 °C~5°C的6-APA的氢溴酸溶液中；反应完成后，反应液过滤，滤饼经洗涤、真空干燥 后得到产物6, 6-二溴青霉烷酸。
[0014] 具体包括以下步骤：
[0015] (1)向反应容器中加入浓度35%的氢溴酸，降温至-KTC~-5°C，加入溴素，使 溴素溶于氢溴酸溶液；控制-15°C~-5°C缓慢加入亚硝酸钠，控制-KTC~-5°C搅拌8-15 分钟，静置，分层；下层为A溶液（含有亚硝酰溴、溴素和溴化钠的黑色活性溶液），降温 至-15°C~-KTC待用；
[0016] (2)向反应容器中加入浓度35%的氢溴酸和纯化水，降至-15°C~-10°C，加入 6-APA，搅拌溶解，为B溶液，控制-15°C~-KTC待用；
[0017] (3)控制_15°C~-5°C，将A溶液滴入B溶液中；滴加完毕，控制-KTC~-5°C搅 拌15-30分钟；过滤，滤饼为产物6, 6-二溴青霉烷酸，母液为C溶液，控制-KTC~_5°C待 用；
[0018] (4)用20 %亚硫酸氢钠水溶液洗涤滤饼，将滤饼真空干燥得到产物6, 6-二溴青霉 烷酸。
[0019] 优选的，所述步骤（1)中35%的氢溴酸、溴素和亚硝酸钠的质量比为14-16 : 4. 5-5. 5 :1，优选为 15 :5 :1。
[0020] 优选的，所述步骤（2)中35%的氢溴酸与6-APA的质量比为1-2 :1 ;所述浓度35% 的氢溴酸和纯化水的质量比为1 :2_5。
[0021] 优选的，所述步骤（1)的亚硝酸钠与步骤（2)的6-APA的质量比为I :2-2. 3。
[0022] 优选的，所述步骤（4)的真空干燥条件是：将滤饼平铺于真空度彡-0.0 SMPa和 35°C~40°C干燥L 5-4小时。
[0023] 进一步的，所述步骤（1)的上层加入浓硫酸进蒸馏塔回收氢溴酸。
[0024] 进一步的，所述步骤（3)的C溶液，先检测氢离子、溴离子和溴素的含量，补加溴素 和氢溴酸，继续按步骤（1)的方法制备含有亚硝酰溴、溴素和溴化钠的黑色活性溶液（即A 溶液），以提高溴素和氢溴酸的回收率。
[0025] 通过上述两方面措施，保证了溴素、溴化氢等得到完全的回收，节约了资源。
[0026] 本发明的有益效果是：
[0027] (1)本发明整个生产过程中完全不使用有机溶剂，不仅降低了成本，还避免了溶剂 残留影响产物质量，同时还保证了生产过程的安全、环保；
[0028] (2)本发明首先制备含有亚硝酰溴、溴素和溴化钠的黑色活性溶液，然后将此溶液 滴加到6-APA的氢溴酸溶液进行反应，不仅加快了反应速度，还使反应更加完全；产品的收 率彡96. 5% ;
[0029] (3)反应完成后，反应液以氢溴酸、溴素为主，产物以沉淀析出；溴素溶解在氢溴 酸溶液中，微量的溴素夹杂在产物中，通过20%亚硫酸氢钠水溶液洗涤去掉，后处理简单， 更适于工业化生产；
[0030] (4)通过两次回收措施，使溴素、溴化氢等得到完全的回收，节约了资源。
【具体实施方式】
[0031] 实施例：
[0032] (1)向500ml三口瓶中加入浓度35 %的氢溴酸150. 0g，降温至-KTC~_5°C， 加入溴素50.0 g ;控制-15°C~_5°C缓慢加入亚硝酸钠10. 0g，控制-10°C~_5°C搅拌10 分钟，静置10分钟，分层；上层加入IOg浓硫酸进蒸馏塔回收氢溴酸，下层为A溶液，降 至-15°C~-KTC待用；
[0033] (2)向500ml三口瓶中加入浓度35 %的氢溴酸31. 8g，纯化水100g，降 至-15°C~-KTC，加入6-APA21. 6g，搅拌溶解，为B溶液，控制15°C~-10°C ;
[0034] (3)控制-15 °C~-5 °C将A溶液滴入B溶液中；滴加完毕，控制-10 °C~-5 °C搅拌 20分钟。过滤，母液为C溶液，控制-KTC~_5°C待用；用