一种化学合成丹参酚酸b及其类似物的方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物合成领域，更具体涉及一种化学合成丹参酚酸B及其类似物的方 法，丹参酚酸B结构如下：
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【背景技术】
[0003] 丹参是唇形科植物丹参Salvia miltiorrhiza Bunge.的干燥根及根莖；英文名 Radix Salvia miltiorrhiza，《全国中草药汇编》记载丹参归心、肝经；其药性微寒，味为 苦、无毒；功能主治是祛瘀止痛，活血通经，清心除烦，用于月经不调，经闭痛经，症瘕积聚， 胸腹刺痛，热痹疼痛，疮疡肿痛，心烦不眠；肝脾肿大，心绞痛。所以，丹参做为一种传统的活 血化瘀中药，在临床上常被用于治疗心血管疾病，主要用来治疗冠心病心绞痛、缺血性中风 等疾病。
[0004] 丹参的化学成分包括两大类：一是以丹参酮II A为代表的脂溶性菲醌类化合物； 二是以丹参酚酸B为代表的水溶性酚酸类化合物。脂溶性的成分大部分为丹参酮型的二萜 类化合物，其中丹参酮的共同特点就是具有邻醌或者是对醌的结构，主要有丹参酮I、丹参 酮IIA、丹参酮IIB、隐丹参酮、二氢丹参酮I、羟基丹参酮、去甲丹参酮、二氢去甲丹参酮、二 氢异丹参酮、3 α -羟基丹参酮、丹参新酮、去氢丹参新酮、1，2_二氢丹参醌、4-亚甲基丹参 醌、3 α -羟基亚甲基丹参醌、丹参醛、丹参酸甲酸、丹参醇Α、丹参醇Β、丹参二醇Α、丹参二醇 Β、丹参二醇C、丹参内酯、新丹参内酯、新隐丹参酮、丹参新醌Α、丹参新醌Β、柳杉酚、弥罗松 酚，其相关的结构如下：
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[0007] 其中，水溶性化合物中具体有：原儿茶醛，咖啡酸，异阿魏酸，丹参素，迷迭香酸，紫 草酸二甲酯，紫草酸乙酯，以及丹参酚酸A、B、C、D、E、F、G、H、I、J、K和异酚酸C，还有原紫 草酸、Salviaflaside (迷迭香酸的糖苷）、Salvinal、Sagecoumarin,其中，丹参酚酸B在药 材中含量可达2 %~8 %，在丹参总酚酸的含量可达到70 %，水溶性化合物其相关结构式表 述如下：
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[0011] 丹参的水溶性和脂溶性成分均具有抗心肌缺血、抗氧化、抗凝、抗血栓以及调节血 月旨、增加冠脉血流量、改善微循环、降低心肌耗氧量、防止心肌缺血和心肌梗塞。目前市场上 的产品代表脂溶性的代表为丹参酮II A磺酸钠注射液，水溶性的代表为丹参多酚酸盐注射 液。但是脂溶性成分以抗菌、抗炎作用更为显著，而水溶性成分以抗氧化作用更为明显。
[0012] 现代药理研究已经证明丹参酚酸B具有广泛的药理活性，比如，可以抗氧化作用， 清除氧自由基、抑制脂质体过氧化反应，可以提高SOD的活性，抑制氧自由基对心肌的损伤 作用，减轻缺血再灌注损伤；还可以减轻钙超载，使心肌缺血细胞内的钙镁ATP酶活性下 降；同时还有抑制血管损伤促进细胞内NO的合成，清除细胞内活性氧；同时还具有抗炎作 用，降低内皮细胞间黏附因子的表达。中科院上海药物研究所通过对丹参的系统性研究，发 现以丹参乙酸镁为主要成分的多酚酸盐是丹参治疗心血管疾病最重要的有效成分，成功地 研制出丹参多酚酸盐注射液。并且于2005年由中国科学院上海药物研究所和上海绿谷（集 团）有限公司共同推出上市。其中丹参乙酸镁含量占有80%，而丹参乙酸二钾、异丹参乙酸 二钾、紫草酸镁、紫草酸二钾、丹参素钾、迷迭香酸钠、丹酚酸G镁在一起的含量只有20%， 已经符合《中药、天然药物注射剂基本技术要求》。
[0013] 但是，目前有关丹参类的注射液大多是丹参多酚酸盐，其制备方法是从植物丹参 中提取，虽经纯化，但除主要成分丹酚酸B镁外，仍含有如紫草酸镁、迷迭香酸钠、丹参乙酸 二钾、丹参素钾和紫草酸二钾等同系物，可能是导致丹参多酚酸盐注射液在临床上比较大 的副作用的原因，相关专利有：天津天士力之骄药业有限公司申请的专利《一种丹参总酚酸 制备方法》（CN 101721468B)，中国科学院上海药物研究所申请的专利《丹参多酚酸盐混合 物及其制备方法和用途》（CN 1129572C)，成都地奥九泓制药厂申请的《丹参总酚酸制备方 法》（CN102091125B)，以及上海绿谷制药有限公司申请的《高含量丹参总酚酸盐粉针剂及其 制备方法》（CN 100536868C)。其中的主要成分丹参酚酸B的提取纯化的专利有：哈药集团 中药二厂申请的《丹参酚酸B的提取方法》（CN 101168539B)，以及上海天甲生物医药有限 公司申请的《丹酚酸B镁盐的制备方法》（CN 1488672A)。
[0014] 仅仅依靠提取难以得到高纯度的丹参酚酸B，目前已有部分杂志对此类化合物 的合成进行报道，其中合成的关键在于如何高效地构建二氢苯并呋喃-3-羧酸这个母核。 Bergman，R.G.和 Ellman，J.A.在 2005 年成功合成了 紫草酸（Bergman，R.G. ;E1 Iman, J. A. J. Am. chem.S0C. 2005,127,13496-13497)。Bergman，R.G.和 Ellman，J. A.的合成路线 是以3,4-二甲氧基苯甲醛（藜芦醛）和3-羟基-4-甲氧基苯甲醛（异香草醛）为原料， 通过手性胺化合物生成手性亚胺来引入手性，再在Rh金属催化下，进行不对称C-H插入反 应生成苯并二氢呋喃环。其合成路线如下：
[0016] Yu，J. -Q.小组在2011年也报道了一篇合成紫草酸的文章，以2-甲氧基-6-烯丙 基苯酚（〇-丁子香酚）为原料，先与手性醇生成手性酯，再做成重氮化合物，也是在Rh金属 的催化下，进行不对称C-H插入反应生成苯并二氢呋喃环，然后，经过金属Pd催化的氧化加 成反应得到关键中间体（Yu，J. -Q. J. Am. chem. S0C. 2011，133,5767-5769)。其合成路线如 下：
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[0018] Coster，M. J.在2012年的合成是以3,4_二甲氧基苯乙炔和4-甲氧基-3-乙酰氧 基-2-碘苯甲醛为原料，在PdCljP CuCl2的催化下，进行CO的插入反应生成苯并呋喃环，再 经还原反应生成消旋的苯并二氢呋喃环，最后选择拆分得到目标化合物（Cost er，M. J. Org. Lett. 2011，13, 3376-3379)。其合成路线如下：
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[0020] Ghosh, Α· Κ·在2012年尝试以β -二酮酯为原料，经过Konevenagal反应和分子 内Michael加成得到二氢色原酮类化合物。其在原甲酸甲酯中，用PIFA氧化剂发生重排反 应得到关键中间体苯并二氢呋喃-3-羧酸类化合物，然后经过金属Pd催化的氧化加成反应 得到紫草酸类化合物（Ghosh，A. K. Org. Lett. 2012,14, 5046-5049)。其合成路线如下：
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[0022] 上述合成路线难以进行工业化生产，进行小试、中试有很大的难度。主要是存在这 以下这些缺点：
[0023] (1)贵重金属催化剂比如RKPd的用量较大；而且金属催化反应的条件较为苛刻， 反应的操作较为复杂，反应的后处理较为麻烦；同时过渡金属催化的反应在反应放大遇到 瓶颈（产率以及ee值的下降等等）。
[0024] (2)不对称试剂（Bergman, R. G.和Ellman，J. A.的合成路线中的手性胺以及Yu, J.-Q.小组的合成路线中的手性醇）以及手性配体（Ghosh，A. K.小组的合成路线）用量较 大，价格昂贵。
[0025] (3)起始原料并非简单易得（Yu, J.-Q.和Coster, M. J.以及Ghosh, A. K.小组的 合成路线），成本较高，经济效益低。
【发明内容】
[0026] 本发明的目的在于寻找可以高效地合成丹参酚酸B及其衍生物的方法，要求合成 线路较短，反应成熟稳定，操作方便，所用试剂简单易得，避开不对称试剂以及贵重金属，具 有良好的经济效益，同时环境友好，适合工业化生产。
[0027] 这是一种化学合成式SA表示的丹参酚酸B及其类似物的方法，其特征在于，先得 到关键中间体化合物，也就是式SA-M 2的化合物，即二氢色原酮类化合物；再经由式SA-M2的 化合物通过化学反应得到另一中间体化合物，也就是式SA-M 3-A或者SA-M3-B的化合物，通 过式SA-M3-A的化合物或者式SA-M 3-B的化合物的重排反应得到式SA-M4的化合物，即二氢 苯并呋喃-3-羧酸类化合物，最后通过式SA-M 4的化合物得到式SA的化合物，
[0030] 其中，Xp X2 表示 0、S、NR8 ;X3 表示卤素、ORltl ;
[0031] Rn R2、R3、R4、R5、R6可以相同或不同并且表示氢、卤素、羟基、硝基、氰基、甲酰基或 者未取代的或取代的选自下列的基团：烷基、环烷基、环氧基、烧环氧基、烯基、炔基、芳基、 芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、杂环基、杂芳基、杂芳烷基、杂芳氧基、杂烷芳氧基、酰基、酰氧 基、羟烷基、氨基、酰胺基、一烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、氨基烷基、烷氧 撰基、芳氧撰基、芳烧氧撰基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、烧硫基、硫代烷基、 烷氧羰基氨基、芳氧羰基氨基、芳烷氧羰基氨基、羧酸或其衍生物、磺酸或其衍生物；
[0032] R7表示未