4-氨基-3-酰基-2-萘酚类化合物及其制备方法和用图
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，具体涉及一种新型4-氨基-3-酰基-2-萘酚类化合 物，其制备方法，及其在制备抗氧化剂或抗肿瘤药物中的用途。
【背景技术】
[0002] 单线态氧和过氧自由基都是体内生成的活性氧，均能与体内的生物大分子（比如 DNA、蛋白质或脂质）发生反应并削弱其生物学功能。抗氧化剂（antioxidant)可以通过抑 制自由基的产生，或者直接清除自由基，甚至可以通过提高内源性抗氧化物质的水平来实 现抗氧化的功效。此外，相关研宄表明，单线态氧和过氧自由基与癌症的发生也存在一定的 关联性，某些抗氧化剂亦能表现出一定的抗肿瘤活性。
[0003] 番茄红素（lycopene，其结构式如下所示）是有效的抗氧化剂，其通过捕捉单线态 氧和过氧自由基来发挥抗氧化作用。同时，针对高自发乳腺癌大鼠模型的研宄表明，慢性摄 入番茄红素能够显著延缓和降低肿瘤的发生，表现为乳腺中胸酐酸合成酶、血清中游离脂 肪酸以及催乳素浓度下降。此外，已有实验证明，番茄红素摄入量或血清中番茄红素水平与 患癌风险之间具有显著的负相关关系（参见：隋海霞，徐海滨，严卫星，番茄红素的抗氧化及 抗肿瘤作用[J]，沪厲倉身左，2003,15, 544-547页）。
[0004] 姜黄素（curcumin，其结构式如下所示）是从姜科姜黄属植物姜黄的根茎中提取的 一种酚性色素。作为一种细胞抗氧化剂，其可以拮抗多种理化因素对DNA造成的损伤，增加 体内超氧化物歧化酶（SOD)的水平，清除超氧阴离子。姜黄素对肿瘤具有有效的预防和治疗 作用，抑制多种肿瘤细胞的生长，如头颈部鳞状细胞癌等。它的抗肿瘤机制是多方面的，不 仅具有诱导肿瘤细胞凋亡的作用，而且还具有抗血管生成的作用。近年的研宄表明，姜黄素 通过调控抑癌基因、癌基因及其蛋白表达，诱导细胞周期阻滞及调控细胞凋亡信号来实现 抗肿瘤作用（参见：刘红艳，王海燕，叶松，郭静明，姜黄素药理作用及其机制研宄进展[J]， 中国现代医学杂志，2价2,22，妨-认1\
[0005] 然而，由于来源不稳定、制备条件较苛刻、工艺较繁琐等因素，天然抗氧化剂的应 用受到了一定的限制。另外，人工合成抗氧化剂往往会诱发毒副作用，安全性无法得到保 障。因此，开发一种制备工艺简单、活性高且安全有效的人工合成抗氧化剂，并进行抗氧化 和抗肿瘤活性评价显得十分必要。
【发明内容】
[0006] 针对上述情况，本发明的目的在于提供一种4-氨基-3-酰基-2-萘酚类化合物及 其制备方法和用途。
[0007] 为了达到上述目的，本发明采用如下技术方案：
一方面，本发明提供了一种如式（I)所示的4-氨基-3-酰基-2-萘酚类化合物及其药 学上可接受的盐， (I); 其中： R1选自氛原子、卤素原子、C i~C8烷基或C ^(^烷氧基； R2选自C ^C8烷基、C ^Cltl环烷基，或者包含或不包含取代基的C 6~C1(I芳基、C 6~C1(I芳烷 基或5~10元杂芳基； R3选自C广C8烷基、C ^Cltl环烷基或C 6~C1Q芳基。
[0008] 优选的，在式（I)化合物中，R1选自氢原子或C^C8烷基；更优选的，R 1选自氢原子 或甲基；最优选的，R1为氢原子。
[0009] 优选的，在式（I)化合物中，R2选自C1-Cltl环烷基、包含或不包含取代基的C frCltl芳 基或5~10兀杂芳基，其中所述取代基选自（^~(]8烷基、C广^卤代烷基、C ^(^烷氧基、卤素原 子、氰基或亚甲二氧基；更优选的，R2选自环己基、包含或不包含取代基的苯基、呋喃基或噻 吩基，其中所述取代基选自甲基、三氟甲基、甲氧基、氟原子、氯原子、氰基或亚甲二氧基；最 优选的，R 2为苯基、呋喃-2-基或4-氟苯基。
[0010] 优选的，在式（I)化合物中，R3选自C1-C8烷基或C ^Cltl环烷基；更优选的，R3选自 叔丁基或环己基；最优选的，R3为叔丁基。
[0011] 具体而言，本发明的式（I)化合物包括(但不限于）如式（Ii)~ (I17)所示的典型化 合物及其药学上可接受的盐：
本发明中所述的药学上可接受盐为本发明的式（I)化合物与盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫 酸、硝酸、磷酸等无机酸形成的酸加成盐，或者与甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富 马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺酸、乙磺酸等有机酸或天门氨酸、 谷氨酸等酸性氨基酸形成的酸加成盐。
[0012] 另一方面，本发明提供了上述4-氨基-3-酰基-2-萘酚类化合物的制备方法，其 重要特征在于，采用钯催化异腈插入法构建萘环骨架，并且一次性在萘环的2、3、4位上引 入3种取代基，获得相应的4-氨基-3-酰基2-萘酚类化合物。
[0013] 具体而言，上述方法的具体制备流程如下所示，其包括如下步骤： 按照式（从)化合物：式（四)化合物 ：碱：含钯/磷的催化系统=1:1~2:2~4:0.01~0.1 的摩尔比，首先将式（IA)化合物和碱加入到溶剂中，于40~80°C下搅拌0. 5~1小时，然后加 入式（IB)化合物和含钯/磷的催化系统，在惰性气体保护下于100~150°C反应l~3h，得到 4_氨基-3-酰基2-萘酚类化合物； 其中：
所述式（IA)化合物中的&和R2以及所述式（IB)化合物中的R3如上所定义； 所述碱选自叔丁醇锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾中的任意一种，优选叔丁醇锂； 所述含钯/磷的催化系统选自二（三苯基膦）二氯化钯（PdCl2 (PPh3)2)、醋酸钯/三苯 基膦中的任意一种，优选二（三苯基膦）二氯化钯。
[0014] 优选的，在上述制备方法中，所述溶剂选自1，4-二氧六环、四氢呋喃、苯甲醚中的 任意一种，优选1，4-二氧六环。
[0015] 优选的，在上述制备方法中，所述惰性气体选自氮气、氦气、氖气、氩气中的任意一 种，优选氮气。
[0016] 优选的，在上述制备方法中，所述式（IA)化合物、式（IB)化合物、碱、含钯/磷的催 化系统之间的摩尔比为1:1.2:3:0. 05。
[0017] 优选的，在上述制备方法中，所述搅拌在60°C下进行，时间为0. 5小时。
[0018] 优选的，在上述制备方法中，所述反应在120°C下进行，时间为2小时。
[0019] 又一方面，本发明提供了上述4-氨基-3-酰基-2-萘酚类化合物或其药学上可接 受的盐在制备抗氧化剂中的用途。
[0020] 最后一方面，本发明提供了上述4-氨基-3-酰基-2-萘酚类化合物或其药学上可 接受的盐在制备用于治疗癌症的药物中的用途，特别是在制备用于治疗肺癌或肝癌的药物 中的用途。
[0021] 除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
[0022] "烷基"是指饱和的脂肪烃基团，其非限制性实例包括(但不限于）甲基、乙基、正丙 基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、 2, 2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、 1，1，2-三甲基丙基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2, 2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁 基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2, 3-二甲基丁基等。"烷基"可以是 取代或未取代的，在取代的情况下，取代基可以在任何可使用的位点上进行取代，所示取代 基优选为一个或多个如下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、 卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷 硫基、杂环烧硫基、氧代。
[0023] "环烷基"是指3至8元全碳单环、全碳5元/6元或6元/6元稠合环或多环稠 合环("稠合环"是指系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子)基团，其中 一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其非 限制性实例包括(但不限于）环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己二烯基、金刚 烷基、环庚基、环庚三烯基等。"环烷基"可以是取代或未取代的，在取代的情况下，取代基 优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤 素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫 基、杂环烧硫基。
[0024] "芳基"是指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环基团，优选 为6至10元。"芳基"可以是取代或未取代的，在取代的情况下，取代基优选为一个或多个 以下基团，其独立地选自烷基、條基、炔基、烷氧基、烧硫基、烷基氣基、卤素、硫醇、羟基、硝 基、氛基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烧硫基、杂环烧硫基。
[0025] "杂芳基"是指包含6至10个环原子的杂芳族体系，其中包含1、2、3或4个杂原 子，其中杂原子包括氧、硫和氮等。"杂芳基"可以是取代或未取代的，在取代的情况下，取代 基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、 卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷 硫基、杂环烧硫基。
[0026] "烷氧基"是指-0-(烷基）和-0-(未取代的环烷基），其中烷基、环烷基的定义 如上所述，其非限制性实例包括(但不限于）甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环 丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。"烷氧基"可以是取代或未取代的，在取代的情况下，取代基 优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤 素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫 基、杂环烧硫基。
【具体实施方式】
[0027] 下面将结合具体实施例对本发明做出进一步解释。然而，应当理解的是，这些实施 例仅用于举例说明本发明，而并非以任何方式限制本发明的范围。
[0028] 实验条件：在下列实施例中，化合物的熔点采用X-4熔点仪测定，温度计未校正； NMR谱图采用Varian Mercury 400MHz核磁共振仪记录，化学位移以々(ppm)表示；HRMS-CI 图谱采用Waters质谱仪记录；除非有特殊说明，分离用硅胶的粒度均为200~300目，洗脱液 中各组分的配比均为体积比。
[0029] 实施例1 : (1_(叔丁基氨基）-3_羟基萘-2-基）（苯基）甲酮的合成和表征。
[0030] 将 4-(2-溴苯基）_1_ 苯基丁烧-1，3-二酮（317mg，1.0 mmol)、叔丁醇锂（240mg， 3. Ommol)加入到二氧六环（2. OmL)中，于60 °C搅拌0. 5h。然后加入叔丁基异腈（136 yL， I. 2mmol)、PdCl2(PPh3)2 (22mg，0. 05mmol)，在氮气保护下于 120 °C 反应 2h。TLC 监测反 应完毕后过滤，将滤液减压浓缩，经硅胶柱层析(石油醚-乙酸乙酯）纯化，得到黄色固体 (268mg，产率为 84%)。
[0031] 熔点（m.p· ) :157~159? ; 1H-NMR (400MHz，CDCl3) 58.74 (s，1H，0H), 8.01 (d，岁4.0Hz，1H), 7.71 (d， ^4.0Hz, 1H), 7.65 (d, ^4.0Hz, 2H), 7.51 (q, ^8.0Hz, 2H), 7.38 (t, ^8.0Hz, 2H), 7.33 (t, ^8.0Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 3.44 (s, 1H, NH), 0.94 (s, 9H, CH3 X 3)； 13C-NMR (100MHz, CDCl3) 5202. 2，154. 0，145. 8，139. 8，137. 3，132. 6，129. 9， 128.6, 128.3, 128.0, 127