抗体-药物偶联物Pertuzumab-MCC-DM1、其与Trastuzumab的组合物及其应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及抗体-药物偶联物以及用其治疗高增殖性病症的方法，具体涉及一种 抗体-药物偶联物Pertuzumab-MCC-DMl (P-DMl)及其与治疗有效量的HER2二聚化抑制剂 抗体Trastuzumab的组合物，以及使用所述抗体-药物偶联物或组合物治疗高增殖性病症 的方法。
【背景技术】
[0002] HER2(ErbB2)是结合在细胞膜表面的受体酪氨酸激酶，由原癌基因 HER2/neu编 码。属于表皮生长因子受体家族，该家族包括HERl (erbBl，EGFR)、HER2 (erbB2，NEU)、 HER3 (erbB3)及HER4 (erbB4)。HER2参与导致细胞生长和分化的信号传导途径。在大约 25%-30%的人乳腺癌中观察到有HER2的过表达。研究显示当HER2蛋白质过表达时乳癌浸 润性强，更具有侵袭性。而且HER2阳性肿瘤比不呈HER2阳性的肿瘤生长和蔓延得更快。据 报道HER2阳性乳癌是非HER2阳性乳癌复发率的2. 5倍。
[0003] 曲妥珠单抗（Trastuzumab)是一种针对Her-2/neu原癌基因产物的人源化单克隆 抗体，其选择性地结合在HER2 (或HER2/neu)受体的区域IV。曲妥珠单抗通过与HER2蛋 白质结合抑制肿瘤细胞生长。1998年，曲妥珠单抗(商品名：赫赛汀，Herceptin)获得美国 食品及药物管理局（Food and Drug Administration, FDA)批准上市，用于Her-2表达阳性 的乳腺癌治疗。虽然Herceptin的开发给具有HER2阳性肿瘤的患者提供了比单独的化疗 显著要好的结果，但另有将近50%的Her-2阳性患者对曲妥珠单抗治疗不敏感（Singer CF， Predicting the efficacy of Trastuzumab-based therapy in breast cancer: current standards and future strategies,Biochim Biophys Acta,2008,1786 (2):105-113),并 且大部分Her2阳性患者在经过I年的曲妥珠单抗治疗后，即会对其产生耐药性。因此，临 床上仍需要为对Herceptin治疗不响应或响应不足，具有过表达HER2的肿瘤或其它与HER2 表达有关的疾病的患者开发新的针对HER2的癌症疗法。
[0004] 抗体-药物偶联物（antibody-drug conjugate,ADC)利用单克隆抗体特异性识别 肿瘤细胞上特定抗原的特点，偶联小分子化疗药物，可实现精准地将抗肿瘤物质递送到肿 瘤革G细胞释放。2013年3月，Roche公司的ADC药物T-DMl (曲妥珠单抗Trastuzumab与 美登素 DMl偶联)获得FDA的认可用于HER2阳性转移性乳腺癌治疗。T-DMl在过表达HER2 的Trastuzumab敏感性和Trastuzumab抗性肿瘤细胞系，和人乳腺癌的异种移植物模型中 均显示出有力的抗肿瘤活性。T-DMl的作用机理研究显示除了小分子DMl的作用外，还包括 Trastuzumab 本身的作用和 ADCC 作用（Trastuzumab Emtansine:A Unique Antibody-Drug Conjugate in Development for Human Epidermal Growth Factor Receptor2 - Positive Cancer，Clin Cancer Res，2011，17 (20)，6437-6447)。帕妥珠单抗 Pertuzumab 亦是一个 作用于HER二聚化的单克隆抗体。通过结合HER2,阻滞了 HER2与其它HER受体的杂二聚， 导致有丝分裂活化蛋白激酶和PI3K通路受阻，进而出现肿瘤细胞生长停滞和凋亡，从而 减缓了肿瘤的生长。Pertuzumab与TTrastuzumab的区别在于轻链和重链的表位结合区， Pertuzumab结合在HER2的亚结构域2内的表位，而TTrastuzumab的表位则位于亚结构 域4。Pertuzumab通过阻断HER2与其它HER家族成员，包括HERl (表皮生长因子受体； EGFR)，HER3,和HER4的结合来起作用的。这种结合是在存在配体下及经MAP激酶和PI3 激酶发信号所需要的。因此，Pertuzumab可抑制配体启动的细胞内信号传导。抑制这些 信号传导途径分别能导致生长阻滞和调亡。将T-DMl与Pertuzumab联用在细胞及动物模 型上显示出较单个试剂更强的抗肿瘤活性（Dual targeting of HER2_positive cancer with Trastuzumab-emtansine(T-DMl) and pertuzumab: critical role for neuregulin blockade in anti-tumor response to combination therapy, Clin Cancer Res, Published Online First on 0ctober4, 2013)。但目前尚无关于将 Pertuzumab 与小分子 化疗药物小分子化疗药物偶联，来治疗HER2介导的疾病的相关报道。
【发明内容】
[0005] 为了克服上述技术问题，本发明的目的在于提供一种抗体-药物偶联物 Pertuzumab-MCC-DMl (P-DMl)及其与治疗有效量的HER2二聚化抑制剂抗体Trastuzumab的 组合物。
[0006] 为了达到上述发明目的，本发明采用如下技术方案：
[0007] 本发明提供一种具有如下结构的抗体-药物偶联物 Pertuzumab-MCC-DMl(P-DMl)：
[0008]
[0009] 其中，mAb指帕妥珠单抗Pertuzumab, Pertuzumab经双功能连接体试剂SMCC与美 登素生物碱DMl连接，上式中η表示药物-抗体比，且其范围优选为1至8之间的整数值， 其中，1、2、3、4、5、6、7或8个药物部分共价结合在抗体Pertuzumab上。
[0010] 本发明还提供一种用于治疗高增殖性疾病或病症的治疗剂组合物，其中，所述治 疗剂组合物包含治疗有效量的P-DMl和治疗有效量的HER2二聚化抑制剂抗体。
[0011] 进一步地，所述HER2二聚化抑制剂抗体优选为曲妥珠单抗（Trastuzumab);
[0012] 进一步地，所述治疗有效量的P-DMl和所述治疗有效量的HER2二聚化抑制剂抗体 可以组合成配制剂的形式施用或交替地施用。
[0013] 本发明还提供使用所述治疗剂组合物体外和/或原位治疗哺乳动物细胞、生物体 高增殖性疾病或病症的方法。本发明的另一方面还提供一种使用本发明的治疗剂组合物来 治疗哺乳动物或人高增殖性疾病或病症(诸如癌症，包括受HER2或KDR9 (VEGF受体1)调控 的疾病）的方法。
[0014] 本发明还提供一种治疗高增殖性疾病或病症的方法，包括对需要此类治疗的哺乳 动物或人施用治疗有效量的P-DMl和HER2二聚化抑制剂抗体剂。
[0015] 进一步地，所述P-DMl和HER2二聚化抑制剂抗体剂是以组合配制剂形式施用的；
[0016] 进一步地，所述P-DMl和HER2二聚化抑制剂抗体剂作为治疗剂组合交替地(交替， 序贯给药）分开施用；更进一步地，所述P-DMl和HER2二聚化抑制剂抗体剂是以约3周间 隔或每周1次间隔对具有1?增殖性病症的病人施用的；
[0017] 进一步地，所述哺乳动物是HER2阳性患者；更进一步地，所述HER2阳性患者已经 接受Trastuzumab和其它化疗试剂疗法。
[0018] 本发明的另一个方面还提供本发明所述的抗体-药物偶联物P-DMl和治疗剂组合 物在制备用于治疗哺乳动物或人高增殖性疾病或病症(诸如癌症，包括受HER2调控）的药 物中的用途。
[0019] 其中，本发明所述高增殖性病症是癌症；进一步地，所述高增殖性病症是表达 HER2的癌症；更进一步地，所述癌症是乳腺癌、胃癌、卵巢癌、宫颈癌、前列腺癌、睾丸癌、生 殖泌尿道癌、非小细胞肺癌、结肠癌、骨癌、胰腺癌、结肠 _直肠癌、肝癌和胆管癌、皮肤癌、 食管癌、喉癌、成胶质细胞瘤、成神经细胞瘤、腺癌、口腔癌、甲状腺癌、肺癌、表皮样癌、大细 胞癌、小细胞癌、肾癌、小肠癌、大肠癌、直肠癌、鼻咽癌、膀胱癌、黑素瘤、