一种利伐沙班的有关物质f、g的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于化学合成技术领域，涉及利伐沙班有关物质F、G -种新的合成方法。
【背景技术】
[0002] 血栓性疾病是一类严重危害人类健康的疾病，可累及全身多个器官及系统，其发 病率、致残率和死亡率都很高。抗凝血治疗一直是血栓性疾病抢救及预防的核心。Xa是一 种丝氨酸蛋白酶，位于内源性凝血途径和外源性凝血途径的交汇处，在凝血级联反应中起 重要作用，它通过裂解凝血酶原最终调节凝血酶的生成，因此抑制Xa能够产生高效的抗 凝血作用。
[0003] 利伐沙班（rivaroxaban，1，式 1)，化学名为 5-氯-N_[ [ (5S)-2-氧代-3-[4_(3-氧代-4-吗啉基）-苯基]-1，3-噁唑烷-5-基]甲基]-2-噻吩甲酰胺，是由拜耳和强 生公司联合开发的首个口服Xa因子直接抑制剂，临床主要用于预防髋关节或膝关节置换 术患者的静脉血栓，2008年在加拿大和欧盟上市，2009年在中国上市。
[0004] 式 1 专利US7351823,报道其工艺合成路线如下，以4-( 4-氨基苯基）-3-吗啉酮（2)为原 料，与（S)-2-( 2-环氧乙烷基甲基）-1Η -异吲哚-1，3-二酮（3)在乙醇水混合溶剂中回 流，得（R ) -2-( 2-羟基-3-{ [ 4-( 3-氧代-4-吗啉基）苯基]氨基}丙基）-1Η -异吲 哚-1，3-二酮（4);化合物（4)在催化量的DMP作用下，用CDI缩合得到（S)-2-( { 2-氧 代-3-[ 4-( 3-氧代-4-吗啉基）苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基）-IH-异吲哚-1， 3_二酮（5);化合物（5)于甲胺水溶液下脱去邻苯二甲酰基，得到（S) -5-氯-N -( {2-氧 代-3-[ 4-( 3-氧代-4-吗啉基）苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基）-2-甲酰胺（6); 化合物（6)与5-氯噻吩-2-甲酰氯反应，以三乙胺作缚酸剂得到利伐沙班（rivaroxaban)。
[0005] 式 2 2014年，蔡正艳[1]等，报道了利伐沙班的8个可能存在的杂质，并对其合成进行了研 宄。专利W02012035057也阐述了利伐沙班的2个可能存在的杂质合成方法。但本发明专 利在对专利工艺路线进行实验研宄的基础上，结合利伐沙班的质量标准，发现蔡正艳及专 利W02012035057所报道中缺少已知存在的部分杂质，且杂质合成方法较繁琐。于是本发明 专利通过杂质富集、破坏性实验、柱层析、HPLC与结构确证等手段，确定了 5个可能存在的 有关物质(表1，利伐沙班有关物质的代码及结构)。
[0006] 表1，利伐沙班有关物质的代码及结构 参考文献：
[1].蔡正艳，温颖玲.利伐沙班有关物质的合成及结构确证[J].中国医药工业杂志， 2014,45 (4) ,303-308。
【发明内容】
[0007] 本发明提出一种利伐沙班的有关物质合成方法，对有关物质A、B、E的合成方法进 行了优化，对有关物质F与有关物质G的合成方法筛选了多条路线的基础上，确定了本专利 涉及的合成路线对制备方法进行优化。
[0008] 为了实现上述技术方案，本发明提供一种利伐沙班的有关物质F合成的方法，物 质F的合成线路如下： O "九一厂% η
其中，有关物质F的合成步骤如下：
步骤1，将叔丁基-4-氨基苯胺甲酸酯6-12份)及（S) -2-( 2-环氧乙烷基甲基）-IH -异吲哚-1，3-二酮8-17份溶解于150-230份异丙醇中；缓慢升温回流反应4-9小时，并 通过TLC监测反应完全后，降至室温；将析出的固体抽滤、干燥得到化合物3 ; 步骤2,依次将8-12份化合物3、DMF35-50份、二羰基咪唑（⑶I) 7-9份(度度 50. 8mmol/)，催化剂量DMAP加入到反应瓶中；升温至80-1KTC搅拌反应，TLC监测反应进 程，反应完全后，向反应体系中加入水100-120份，搅拌过滤，干燥得化合物4 ; 步骤3,将10-14份化合物4溶解于50-70份无水乙醇中，搅拌下加入2. 9-3. 2份水合 肼，升温回流反应2-3小时，TLC监测反应进程反应完全后，过滤除去固体，乙醇层浓缩，经 硅胶柱层析（MeOH/DCM =15/1，0. 5%氨水）分离得化合物5 ; 步骤4,将7-8份化合物5溶解于60-90份二氯甲烷中，加入干燥的三乙胺3-4份搅拌， 氩气保护下降至〇_2°C，缓慢滴加3-3. 5份5-氯-2酰氯噻吩；滴完后于(TC搅拌反应10-12 小时，TLC监测反应进程，反应完全后，2N盐酸30-50洗涤反应液两次，有机层无水硫酸钠干 燥，减压蒸干，经过柱层析，得到化合物6 ; 步骤5、将7-10份化合物6溶于100-120份二氯甲烷中；室温下加入10-13份氯化氢的 乙醇溶液，搅拌反应3-6小时；反应完全后，减压蒸干溶剂，残余物加入100-120份乙酸乙酯 溶解，饱和碳酸氢钠溶液洗涤2次，每次40-50份，有机层无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂， 经过柱层析，得到化合物6 ; 步骤6,将5-6份化合物6，20-30ml三乙胺，氯乙氧基乙酸乙酯25-30份密封于封管 中；升温至110-115°C，搅拌反应22-24小时；反应完全后，搅拌下缓慢滴入300-400份水析 出固体，搅拌过滤；滤饼过柱纯化，得到化合物8 ; 步骤7,将5-7份化合物8溶解于60-80份干燥的二氯甲烷中，加入三乙胺15-18份， 氩气保护搅拌、冷却至〇°C;缓慢滴加5-氯-2酰氯噻吩2. 5-3. 5份，滴完后于0°C搅拌反应 10-12小时，TLC监测反应进程，反应完全后，2N稀盐酸洗涤反应液两次，饱和NaCl溶液洗 涤两次，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂，经过过柱，得到化合物； 步骤8,将化合物9密封于90-120份甲醇溶液封管中，室温搅拌反应24小时，反应完全 后，旋干溶剂，过柱纯化；得到有关物质F。
[0009] -种基于利伐沙班有关物质F合成有关物质G的方法，物质G的合成线路如下： ..η η mi
其中，有关物质G的合成步骤如下： 步骤1，化合物10的合成，将3-4份化合物9溶解于45-55份四氢呋喃/甲醇=2/1的干 燥混合溶剂中；室温下加入氢氧化锂0. 2-0. 3份，搅拌反应5-6小时；反应完全后，减压旋 干溶剂；剩余物加15-16份水溶解，2N的稀盐酸调节PH为1. 7-2. 2 ;固体用二氯甲烷50-55 份溶解后，分层，弃去水层，有机相旋干，经过柱层析，得到化合物10 ; 步骤2,有关物质G的合成，将上一步所得化合物，（S) -5-氯-N -( {2-氧代_3_ [ 4-(3-氧代-4-吗啉基）苯基]-1，3-噁唑烷_5_基}甲基）-2-甲酰胺盐酸盐1.5-1.7 份，催化量的DMP溶解于30-32份干燥的DCM中；氮气保护下，于0-2°C的条件下，依次加 入HOBT1-3份，EDCI1. 5-2. 2份，并于该温度下搅拌反应10小时；TLC检测反应完全后，用 10-11份水淬灭反应，有机层用饱和NaCl溶液20-30份洗涤两次，减压蒸干溶剂，将其过柱 分离，得到有关物质G。
[0010] -种利伐沙班的有关物质A的合成线路如下： 有夫物质A的合成步骤如卜：
在室温下，无水碳酸钾6.5-7. 0份加入到（S) -5-氯-N -( {2-氧代-3-[ 4-( 3-氧 代-4-吗啉基）苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基）-2-甲酰胺.盐酸盐16-18份的 100-130份水溶液中，室温反应2-2. 5小时；浓缩去除反应液中水，再用30-50份甲醇洗涤、 过滤，滤液进行浓缩，干燥得到（S) -5-氯-N -( {2-氧代-3-[ 4-( 3-氧代-4-吗啉基） 苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基）-2-甲酰胺；在室温氩气保护下，将4. 5-5份无水三 乙胺加至（S) -5-氯-N -( {2-氧代-3-[ 4-( 3-氧代-4-吗啉基）苯基]-1，3-噁唑 烷-5-基}甲基）-2-甲酰胺的600-800份无水四氢呋喃的悬浮液中，再将5-7份乙酰氯 逐滴加入，室温反应2小时；再依次补加无水2. 2-2. 5份三乙胺和2. 2-2. 5份乙酰氯继续 反应2-3小时，TCL (EA/Me0H=10/l)监测，原料点已基本消失；用20-22份水猝灭反应；浓缩 进行硅胶柱层析（EA/Me0H=10:l)得有关物质A。
[0011] 一种利伐沙班的有关物质B的合成线路如下： 有关物质B合成的步骤如下： 称取（S) -5-氯-N -( {2-氧代-3-[ 4-( 3-氧代-4-吗啉基）苯基]-1，3-噁唑 烷_5_基}甲基）-2-甲酰胺.盐酸盐32-33份于250-300份无水四氢呋喃，搅拌下滴加入 15-17份三乙胺；加毕，冰水浴冷却至0-5°C，得白色悬浊液；保温，一次性加入三光气15-22 份，搅拌约2-3小时，补加10-12份三乙胺，并转至室温搅拌过夜；TLC (DCM/Me0H=10/l)监 控原料反应完全，停止反应；过滤，滤液用1000-1200份饱和碳酸钠洗涤；有机层中加入饱 和NaCl溶液600-800份，室温下搅拌2-4小时，有白色固体析出；过滤，滤饼水洗，真空干 燥，得有关物质B。
[0012] 一种利伐沙班的有关物质E合成线路如下：
有关物质E合成的步骤如下： 步骤1，称取4, 5-二氯噻吩-2甲酸10-12份溶于100-130份甲苯中，滴入0.3-0. 5 份DMF ;搅拌下，滴加氯化亚砜7-9份；滴加完毕，