一种3-羧酸甲酯-1-(2,5-二磺酸苯基)-2-吡唑-5-酮的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及医药和染料中间体领域，具体为一种3-羧酸甲酯-1-(2,5-二磺酸苯 基）-2-吡唑-5-酮的制备方法。
【背景技术】
[0002] 3-羧酸甲酯-1-(2,5-二磺酸苯基）-2_吡唑-5-酮（参见欧州专利文献： EP246553)作为医药和染料中间体，应用广泛，它具有生物活性，可以作为解热、镇痛、抗生 素的中间体，同时也作为箐染料的重要中间体，与缩合剂结合，合成防光晕染料，用于卤化 银胶片和彩色相纸中，提高胶片的解像力和清晰度，防止光晕的产生。
[0003] 目前，已知公开的制备方法存在以下缺点：工艺复杂，反应周期长，收率低，纯度不 够，主要原因是公开的制备方法在合成苯腙过程中，重氮盐不稳定，重氮盐在反应中需滤出 再参加反应，降低了转化率，而且在苯腙闭环的反应中，碱性下分批加入苯腙，PH值难以控 制，造成因 PH过高而导致形成副产物。
【发明内容】
[0004] 本发明的目的在于提供一种3-羧酸甲酯-1-(2, 5-二磺酸苯基）-2-吡唑-5-酮 的制备方法，该方法工艺简单，便于操作，纯度高，便于生产工业化。
[0005] 本发明的技术方案是：
[0006] -种3-羧酸甲酯-1-(2, 5-二磺酸苯基）-2_批唑-5-酮的制备方法，以苯胺二磺 酸单钠盐和乙酰丁二酸二甲酯为起始原料，经过重氮化、闭环得到3-羧酸甲酯-1-(2, 5-二 磺酸苯基）-2-吡唑-5-酮，具体步骤如下：
[0007] (1)苯胺二磺酸单钠盐与无机酸1、亚硝酸钠反应，进行重氮化；再加入乙酰丁二 酸二甲酯、KX，经反应生成苯腙；其中，KX为乙酸钾、硫酸钾、碘化钾或氯化钾；
[0008] (2)苯腙在碱性条件下闭环，再加入无机酸2,经反应得到目标化合物3-羧酸甲 酯-1- (2, 5-二磺酸苯基）-2-吡唑-5-酮。
[0009] 所述的3-羧酸甲酯-1- (2, 5-二磺酸苯基）-2-吡唑-5-酮的制备方法，其反应式 如下：
[0010]
[0011] 其中，无机酸1与无机酸2的用量相同。
[0012] 所述步骤（1)中，苯胺二磺酸单钠盐、亚硝酸钠、无机酸1、KX、乙酰丁二酸二甲酯 的摩尔比为 1. 0: (I. 1 - 1. 4) : (4. 2 - 6. 0) : (2. 0 - 3. 0) : (0· 8 - L 0)。
[0013] 所述步骤（1)中，苯胺二磺酸单钠盐与无机酸1、亚硝酸钠反应进行重氮化的反应 温度在_5°C-(TC之间，苯胺二磺酸单钠盐与无机酸1、亚硝酸钠反应进行重氮化的反应时 间2 -4小时。
[0014] 所述步骤（1)中，重氮化后，再加入乙酰丁二酸二甲酯、KX生成苯腙的反应温度为 40- 60°C，反应时间为3- 6小时。
[0015] 所述步骤（1)中，无机酸1为盐酸、硫酸或磷酸，KX为乙酸钾、硫酸钾、碘化钾或氯 化钾。
[0016] 所述步骤⑵中，苯腙在碱性条件下闭环的反应温度为-5 - 0°C，反应时间为8- 20小时。
[0017] 所述的碱性条件使用的碱性反应物为乙酸钠、乙酸钾或甲醇钠。
[0018] 所述步骤⑵中，加入无机酸2,在1-5°C搅拌析出20-40小时，过滤，滤饼用甲 醇淋洗，干燥，得到3-羧酸甲酯-1-(2, 5-二磺酸苯基）-2-吡唑-5-酮。
[0019] 所述的无机酸2为盐酸、硫酸或磷酸。
[0020] 本发明的优点及有益效果是：
[0021] 与现有技术相比，本发明在低温下进行重氮化，将反应物一次性加入，直接生成苯 腙，不需将重氮盐滤出再反应，简化了操作，并有效提高了合成苯腙的收率和纯度。在低温 条件和碱性下闭环后，通过加入无机酸，使产物直接从反应液析出，增加了转化率，提高了 收率，有效地减少了副产物的生成和目标产物的水解，且工艺简单适合工业化生产。
【附图说明】
[0022] 图1为3-羧酸甲酯-1-(2, 5-二磺酸苯基）-2_吡唑-5-酮的核磁图。
【具体实施方式】
[0023] 在【具体实施方式】中，本发明3-羧酸甲酯-1-(2, 5-二磺酸苯基）-2-吡唑-5-酮 的制备方法，以苯胺二磺酸单钠盐和乙酰丁二酸二甲酯为起始原料，经过重氮化、闭环得到 3_羧酸甲酯-1-(2, 5-二磺酸苯基）-2-吡唑-5-酮，具体步骤如下：
[0024] (1)苯胺二磺酸单钠盐与无机酸1、亚硝酸钠反应，进行重氮化，再加入乙酰丁二 酸二甲酯、KX生成苯腙；
[0025] (2)苯腙在碱性条件下闭环，再加入无机酸2,得到目标化合物3-羧酸甲 酯-1- (2, 5-二磺酸苯基）-2-吡唑-5-酮。
[0026] 其反应式如下：
[0027]
[0028] 所述步骤（1)中，苯胺二磺酸单钠盐、亚硝酸钠、无机酸1、KX、乙酰丁二酸二甲酯 的摩尔比为 1. 0: (I. 1 - 1. 4) : (4. 2 - 6. 0) : (2. 0 - 3. 0) : (0. 8 - 1. 0)，苯胺二磺酸单钠盐与 无机酸1、亚硝酸钠反应进行重氮化的反应温度在-5°C-(TC之间，苯胺二磺酸单钠盐与无 机酸1、亚硝酸钠反应进行重氮化的反应时间2- 4小时。
[0029] 所述步骤（1)中，重氮化后，再加入乙酰丁二酸二甲酯、KX生成苯腙的反应温度为 40- 60°C，反应时间为3- 6小时。
[0030] 所述步骤（1)中，无机酸1为盐酸、硫酸或磷酸，KX为乙酸钾、硫酸钾、碘化钾或氯 化钾。
[0031] 所述步骤⑵中，苯腙在碱性条件下闭环的反应温度为-5-0°C，反应时间为8- 20小时。再加入无机酸2,在1-5°C搅拌析出20-40小时，过滤，滤饼用甲醇淋洗，干燥， 得到3-羧酸甲酯-1-(2, 5-二磺酸苯基）-2-吡唑-5-酮。其中，无机酸2为盐酸、硫酸或 磷酸，碱性反应物为乙酸钠、乙酸钾或甲醇钠。
[0032] 下面，通过实施例和附图对本发明进一步详细说明。
[0033] 实施例1
[0034] (1)杂环苯腙的合成：
[0035]
[0036] 10g(0.06mol)苯胺二磺酸单钠盐、35g 水、IOg 盐酸（0.273mol)，加入到 250ml 的 反应器中，降温到-5°C，滴加亚硝酸钠水溶液（浓度为0. 5g/ml)，滴加2小时，亚硝酸钠的 加入量为5g(0. 072mol)，滴加的同时进行重氮化的反应；重氮化后，依次加入乙酰丁二酸 二甲酯IOg (〇· 〇53mol)、乙酸钾12g (0· 122mol)，升温到60°C，保温反应3小时，降至室温，析 出，过滤，滤饼用甲醇淋洗，干燥得到杂环苯腙，重量16. 4g，浅黄色固体，收率93%。
[0037] (2)闭环：
[0038]
[0039] 上一步的杂坏苯脲16. 4g，加入90g水，-31：卜揽拌湎加乙酸钾水溶液（浓 度为I g/ml)，控制pH值9左右，滴加9小时，滴加的同时进行闭环反应；再加入盐酸 10g(0. 273mol)，在5°C搅拌析出24小时，过滤，滤饼用甲醇淋洗，干燥，得到3-羧酸甲 酯-1-(2, 5-二磺酸苯基）-2-吡唑-5-酮，重量20. lg，淡黄色固体粉末，收率90%。
[0040] 如图 1 所示，可以看