2-氧代-1-吡咯烷手性衍生物的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及化合物合成领域，具体涉及一种2-氧代-1-吡咯烷手性衍生物的制备 方法。
【背景技术】
[0002] 2-氧代-1-吡咯烷手性衍生物（分子式B，其中R1为氢、羟基、巯基、卤素、氰基、 羧基和磺酸基中的一种），对预防中枢神经系统缺氧和缺血型损害、以及治疗癫痫方面有着 良好的作用。
[0003]
[0004] 现有的对2-氧代-1-吡咯烷手性衍生物的合成方法，具有难以实现工业量产和生 产成本尚等问题。如（2S)-2-((4R)_2-氧代-4-正丙基-I-R比略烷基）丁酰胺（又名布 瓦西坦）的合成，论文 Discovery of 4-Substituted Pyrrolidone Butanamides as New Agents withSignificant Antiepileptic Activity(Journal of Medicinal Chemistry, 2004, 47, 530-549)上公开了制备布瓦西坦时需要色谱柱分离布瓦西坦对映异构体，难于实 现批量生产；公开号为CN1882535A的发明专利申请公开了一种2-氧代-1-吡咯烷衍生物 的制备方法，其制备布瓦西坦的过程中需要用到色谱柱分离对映异构，难于实现批量生产；
【发明内容】
[0005] 本发明的目的在于提供一种成本低、易于工业生产的2-氧代-1-吡咯烷手性衍生 物的制备方法。
[0006] 为解决上述问题，本发明所采用的技术方案如下：
[0007] 2-氧代-1-吡咯烷手性衍生物的制备方法，其包括如下步骤：在惰性气体的保护 下向反应容器中加入手性催化剂和反应溶剂，搅拌15-40min;然后将温度调节至-80~ 30°C，加入反应原料；接着，向反应容器中加入氢源，然后在-80~30°C的温度下恒温反应 8-48h ;反应结束后，将温度调节至-20~30°C，然后加入a溶液和b物质，所述a溶液为 饱和碳酸氢盐溶液或饱和碳酸盐溶液中的至少一种，所述b物质为乙醚或甲基叔丁基醚中 的至少一种，然后搅拌8-12h ;接着，对反应物料进行萃取处理，然后将有机层经过干燥、抽 滤、浓缩，得到粗产品；然后将粗产品进行重结晶，得到产品；
[0008] 所述反应原料为分子式A的物质：
[0009]
[0010] 所述R1为氢、羟基、巯基、卤素、氰基、羧基和磺酸基中的一种；
[0011] 所述氢源与反应原料的摩尔比为2-20:1，所述手性催化剂的摩尔量为反应原料摩 尔量的〇. 001-1 %，所述反应原料的质量与反应溶剂的体积比为1:2-50 (g/mL);所述反应 原料的质量与a溶液的体积比为1:1-20 (g/mL);所述反应原料的质量与b物质的体积比为 1:1-30(g/mL)〇
[0012] 本发明的合成线路如下：
[0013]
[0014] 通过加入的氢源，并在手性催化剂的催化作用下，将分子式A表示的物质中氮杂 环中的烯键还原并获得手性的4-(R)正丙基，具体可参见上述合成路线。
[0015] 本发明中，优选的方案为：在惰性气体的保护下向反应容器中加入手性催化剂 和反应溶剂，搅拌15-40min ;然后将温度调节至-50~0°C，加入反应原料；接着，向反应 容器中加入氢源，然后在-50~0°C的温度下恒温反应15-30h ;反应结束后，将温度调节 至-20~30 °C，然后加入a溶液和b物质，所述a溶液为饱和碳酸氢盐溶液或饱和碳酸盐溶 液中的至少一种，所述b物质为乙醚或甲基叔丁基醚中的至少一种，然后搅拌8-12h;接着， 对反应物料进行萃取处理，然后将有机层经过干燥、抽滤、浓缩，得到粗产品；然后将粗产品 进行重结晶，得到产品；
[0016] 所述氢源与反应原料的摩尔比为2-5:1，所述反应原料的质量与反应溶剂的体积 比为 1:3-15 (g/mL)。
[0017] 本发明中，优选的方案为：所述氢源为聚甲基氢硅氧烷、氢气、甲酸和甲酸铵中的 至少一种。
[0018] 本发明中，优选的方案为：所述反应溶剂选自醇溶剂（包括但不限于甲醇、乙醇和 异丙醇）、酯溶剂（包括但不限于乙酸乙酯）、醚溶剂（包括但不限于乙醚、异丙醚和甲基叔 丁基醚）和芳香族溶剂（包括但不限于甲苯）。
[0019] 本发明中，优选的方案为：所述手性催化剂选自氯化亚铜、甲醇钠、甲醇钾、乙 醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾和（R) -DTBM-SEGPHOS (又名：（R) - (-) -5, 5 ^ -双 [二（3, 5_二叔丁基_4_甲氧基苯基）勝]_4, 4 ^ -二_1，3_苯并二噁茂 [(4R) -(4, 4'-二 _1，3_ 苯并二噁茂）_5, 5'-二基]二[双（3, 5 -二叔丁基-4-甲氧基 苯基）膦]，CAS 号：566940-03-2)。
[0020] 本发明中，优选的方案为：所述手性催化剂由如下成分组成：氯化亚铜， (R) -DTBM-SEGPHOS，以及甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾中的一种或 两种以上的混合；
[0021] 所述氯化亚铜的摩尔量为反应原料摩尔量的0. 1-10% ;所述（R)-DTBM-SEGPHOS 的摩尔量为反应原料摩尔量的〇. 001-1 % ;所述甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠、 叔丁醇钾中的一种或两种以上的混合，其（该处的其指代甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、 叔丁醇钠、叔丁醇钾中的一种或两种以上的混合）摩尔量为反应原料摩尔量的0. 1-10%。
[0022] 本发明中，优选的方案为：所述手性催化剂由如下成分组成：氯化亚铜， (R)-DTBM-SEGPH0S，和叔丁醇钠 ；所述氯化亚铜的摩尔量为反应原料摩尔量的0.1-10%;所 述（R)-DTBM-SEGPHOS的摩尔量为反应原料摩尔量的0. 001-1% ;所述叔丁醇钠的摩尔量为 反应原料摩尔量的0. 1-10%。进一步优选的是：所述氯化亚铜的摩尔量为反应原料摩尔量 的0. 5-5% ;所述（R)-DTBM-SEGPHOS的摩尔量为反应原料摩尔量的0. 01-0. 1% ;所述叔丁 醇钠的摩尔量为反应原料摩尔量的0. 5-5%。
[0023] 本发明中，优选的方案为：所述保护气体为氮气。
[0024] 本发明中，优选的方案为：所述对反应物料进行萃取处理具体为：采用乙醚作为 萃取剂，对反应物料萃取两次。
[0025] 与现有技术相比，本发明具有如下优点：本发明利用分子式A的物质，加入氢源， 并在手性催化剂的作用下，合成2-氧代-1-吡咯烷手性衍生物；其中所使用到的原料、催化 剂、反应溶剂等成本低，无需用到传统方法中需用到锇金属盐，降低了生产成本；此外，获得 的产品产率高，并且便于工业生产。
[0026] 下面结合【具体实施方式】对本发明进行详细说明。
【具体实施方式】
[0027] 反应原料分子式为：
[0028]
[0029] 实施例1
[0030] (2S) -2- ((4R) -2-氧代-4-正丙基-1-吡咯烷基）丁酰胺的制备方法，其包 括如下步骤：在氮气的保护下向反应容器中加入430mg氯化亚铜、420mg叔丁醇钠、 120mg(R)-DTBM-SEGPH0S和240ml甲苯，搅拌20min ;然后将温度调节至-40°C，加入60g反 应原料，即分子式A中R1为氢的物质一一（2S) - (2-氧代-4-丙基-2, 5-二氢-1-吡咯基） 丁酰胺；接着，向反应容器中加入40ml聚甲基氢硅氧烷（即0. 67mol的聚甲基氢硅氧烷）， 然后在-40°C的温度下恒温反应24h ;反应结束后，将温度调节至(TC，然后加入100mL饱和 碳酸氢钠溶液和150ml乙醚，然后搅拌IOh ;接着，利用乙醚对反应物料进行萃取2次，合 并2次萃取到的有机层，然后将有机层经过干燥、抽滤、浓缩，得到产品。经称量得到58g粗 产品，接着利用异丙醚进行重结晶后，得到49g产品，利用高效液相色谱法对重结晶后的产 品进行检测，检测条件为：〇D-H色谱柱，正己烷：异丙醇（90:10)为流动相，流苏为LOml/ 11^11，检测波长为21〇11 111，经检测得到4〇〇型手性物质（即（25)-2-((41〇-2-氧代-4-正丙 基-1-吡咯烷基）丁酰胺）的含量为99. 3%。
[0031] 实施例2
[0032] (2S)-2-((4R)-2-氧代-4-正丙基-5-羧基-1-吡咯烷基）丁酰胺的制备方法， 其包括如下步骤：在氮气的保护下向反应容器中加入430mg氯化亚铜、420mg叔丁醇钠、 120mg(R)-DTBM-SEGPH0S和240ml甲苯，搅拌20min ;然后将温度调节至-40°C，加入73g 反应原料，即分子式A中Rl为羧基的物质--（2S)-(2-氧代-4-丙基-2, 5-二氢-5-羧 基-1-吡咯基）丁酰胺；接着，向反应容器中加入40ml聚甲基氢硅氧烷（即0. 67mol的聚 甲基氢硅氧烷），然后在_40°C的温度下恒温反应24h ;反应结束后，将温度调节至(TC，然后 加入100mL饱和碳酸氢钠溶液和150ml乙醚，然后搅拌IOh ;接着，利用乙醚对反应物料进 行萃取2次，合并2次萃取到的有机层，然后将有机层经过干燥、抽滤、浓缩，得到产品。经称 量得到61g粗产品，接着利用异丙醚进行重结晶后，得到60g产品，利用高效液相色谱法对 重结晶后的产品进行检测，检测条件为：〇D-H色谱柱，正己烷：异丙醇（90:10)为流动相，流 苏为1.〇 1111/1^11，检测波长为21〇11111，经检测得到4〇〇型手性物质（即（25)-2-((41〇-2-氧 代-4-正丙基-5-羧基-1-吡咯烷基）丁酰胺）的含量为99. 6%。
[0033] 实施例3
[0034] (2S) -2- ((4R) -2-氧代-4-正丙基-5-磺酸基-1-吡咯烷基）丁酰胺的制 备方法，其包括如下步骤：在氮气的保护下向反应容器中加入氯化亚铜、叔丁醇钾、 (R)-DTBM-SEGPHOS和160ml异丙醇，