手性2-甲基半胱氨酸及其盐酸盐的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药生化领域，具体涉及一种手性2-甲基半胱氨酸及其盐酸盐的制 备方法。
【背景技术】
[0002] 手性2-甲基半胱氨酸及其盐酸盐是多用途的非天然氨基酸，它们存在于许多具 有较好生物活性的天然产物和活性药物分子中。其中2-甲基-D-半胱氨酸盐酸盐是口服 去铁剂主要成分Desferrithiocin的关键中间体，2-甲基-L-半胱氨酸盐酸盐是组蛋白去 乙酰化酶（HDAC)抑制剂Largazole的关键中间体，因此手性2-甲基半胱氨酸及其盐酸盐 的合成技术一直以来受到广泛的研宄与关注。
[0003] 文献报道的2-甲基-D-半胱氨酸盐酸盐的制备是以（2S，4S)-2-叔丁基-3-甲 酰基四氢噻唑-4-羧酸甲酯为原料，正丁基锂的作用下用碘甲烷进行甲基化反应，甲基化 产物在盐酸溶液中回流反应3天得到目标产物，但是该方法收率较低，为38% (Tetrahedr on,1993, 49, 24, 5359-5364)〇
[0004] 蒋晟等人对2-甲基-D-半胱氨酸盐酸盐的制备方法进行改进使得产率有所提高， 将（2S，4S)-2-叔丁基-3-甲酰基四氢噻唑-4-羧酸甲酯在NaHMDS的作用下用碘甲烷进行 甲基化反应，甲基化产物在盐酸溶液中回流反应3天得到2-甲基-D-半胱氨酸盐酸盐，收 率为63% (CN103601742)。但是该方法使用柱层析纯化甲基化产物，且反应时间较长，生产 效率低、成本高，不能满足工业化生产的需求。
[0005] 肖琼等人对2-甲基-L-半胱氨酸盐酸盐的制备方法进行改进研宄，将 (2R，4R)-2-叔丁基-3-甲酰基四氢噻唑-4-羧酸甲酯在NaHMDS的作用下用碘甲烷进行甲 基化反应，产物在盐酸溶液中回流反应3天，收率为81 % (合成化学，2009, 17, 4, 486-488)。 但是该方法仍然使用柱层析纯化甲基化后的产物，且反应时间较长，生产效率低、成本高， 不能满足工业化生产的需求。同时本公司研宄人员参考以上文献方法进行重复性实验，未 得到文献报道的收率，尤其是甲基化产物纯化困难，方法重现性差。
【发明内容】
[0006] 为了克服现有技术存在的上述缺陷，本发明公开了一种手性2-甲基半胱氨酸及 其盐酸盐的制备方法。
[0007] 具体技术路线如下所示：
[0008]
[0009] 为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：
[0010] 将手性2-叔丁基-3-甲酰基四氢噻唑-4-羧酸酯、甲基化试剂和有机碱在有机溶 剂中进行甲基化反应，然后向上述反应液中加入无机碱一锅法得到手性保持不变的2-叔 丁基-3-甲酰基四氢噻唑-4-甲基-4-羧酸；
[0011] 2-叔丁基-3-甲酰基四氢噻唑-4-甲基-4-羧酸在盐酸溶液中反应得到手性2-甲 基半胱氨酸盐酸盐；手性2-甲基半胱氨酸盐酸盐经环氧丙烷处理得到游离的手性2-甲基 半胱氨酸。
[0012] 进一步说，手性2-叔丁基-3-甲酰基四氢噻唑-4-羧酸酯可为羧酸甲酯、乙酯、异 丙酯或叔丁酯，优选羧酸甲酯。
[0013] 进一步说，手性2-叔丁基-3-甲酰基四氢噻唑-4-羧酸酯为（2S，4S)-2-叔丁 基-3-甲酰基四氢噻唑-4-羧酸酯或（2R，4R)-2-叔丁基-3-甲酰基四氢噻唑-4-羧酸酯。
[0014] 进一步说，甲基化试剂为碘甲烷、硫酸二甲酯或碳酸二甲酯，其中优选为碘甲烷。
[0015] 进一步说，有机碱为 n-BuLi、LDA、LiHMDS、KHMDS 或 NaHMDS，其中优选为 NaHMDS。
[0016] 进一步说，甲基化反应的有机溶剂四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯、N，N-二甲基 甲酰胺或乙二醇二甲醚，其中优选为四氢呋喃。
[0017] 进一步说，无机碱为NaOH、KOH或LiOH，其中优选为NaOH。
[0018] 进一步说，2-叔丁基-3-甲酰基四氢噻唑-4-羧酸酯、甲基化试剂和有机碱的摩尔 比为1:1-3:1-3,其中优选为1:2:2。
[0019] 进一步说，甲基化反应温度为0~-90°C，其中优选为_90°C下反应2h。
[0020] 进一步说，2-叔丁基-3-甲酰基四氢噻唑-4-甲基-4-羧酸在盐酸溶液中反应为 回流条件下反应24h。
[0021] 与现有技术相比，本发明利用重结晶纯化甲基化产物，操作过程简单，产物纯度及 光学纯度高；反应时间缩短，生产成本降低，生产效率提高，具有良好的工业应用价值。
【具体实施方式】
[0022] 下面结合具体实施例对本发明的技术内容作进一步的阐述，其目的是为了更好的 理解本发明的内容，但本发明的保护范围不限于此。
[0023] 实施例1 2-甲基-D-半胱氨酸及其盐酸盐的制备
[0024] A) (2S，4S)-2-叔丁基-3-甲酰基四氢噻唑-4-甲基-4-羧酸
[0025] -90°C下，在500ml三口瓶中将（2S，4S)-2-叔丁基-3-甲酰基四氢噻唑-4-羧酸甲 酯（23. lg，0.1mol)溶于无水THF(230ml)，氮气保护，搅拌下加入碘甲烷（28.6g，0.20mol)， 滴加完保温l〇min。缓慢分批加 NaHMDS (22g，0. 20mol)，加完后保温反应2h。
[0026] 室温下，向反应体系中加入IN的氢氧化钠水溶液（100mL)，搅拌过夜，加水500ml， 乙酸乙酯萃取（300ml*3)，分去有机层，向水层滴加 IN的盐酸至pH = 4,过滤得白色固体。 将该白色固体在甲苯中重洁晶得白色固体20g，收率：87 %。
[0027] B) 2-甲基-D-半胱氨酸盐酸盐
[0028] 在500mL单口瓶中加入（2S，4S)-2-叔丁基-3-甲酰基四氢噻唑-4-甲基-4-羧 酸（19g，0.085mol)和6N盐酸（100ml，L 207mol)，加热回流24h。减压浓缩，加入四氢呋 喃（100mL) 60°C加热溶清，冷却至O-KTC，大量白色固体析出，过滤，干燥得白色固体2-甲 基-D-半胱氨酸盐酸盐11. 9g，收率：82 %，HPLC纯度99. 03 %，光学纯度99. 6 %。
[0029] C)2-甲基-D-半胱氨酸
[0030] 在IOOmL单口瓶中加入2-甲基-D-半胱氨酸盐酸盐（10g，0. 058mol)、四氢呋喃 (100mL)和水（2ml)，室温搅拌下滴加入环氧丙烷（3ml，0. 052mol)，白色固体析出，过滤，干 燥得白色固体2-甲基-D-半胱氨酸7. lg，收率91 %。
[0031] 实施例2 2-甲基-L-半胱氨酸及其盐酸盐的制备
[0032] A) (2R，4R)-2-叔丁基-3-甲酰基四氢噻唑-4-甲基-4-羧酸
[0033] -90°C下，在500ml三口瓶中将（2R，4R)-2-叔丁基-3-甲酰基四氢噻唑-4-羧酸 甲酯（23. lg，0.1mol)溶于无水THF(230ml)，搅拌下加入碘甲烷（28. 6g，0. 20mol)。缓慢分 批加 NaHMDS(22g，0· 2mol)，加完后保温反应2小时。
[0034] 室温下，向反应体系中倒入IN的氢氧化钠水溶液（100mL)，室温过夜。加水500ml， 乙酸乙酯萃取（300ml*3)。向水层滴加 IN的盐酸至pH = 4,有大量白色固体析出，过滤得 白色固体，将该白色固体在甲苯中重结晶，得20. 8g白色固体，收率：90%。
[0035] B) 2-甲基-L-半胱氨酸盐酸盐
[0036] 在500mL单口瓶中加入（2R，4R) -2-叔丁基-3-甲酰基四氢噻唑-4-甲 基-4-羧酸（19g，0.085mol)和6N盐酸（100ml，1.207mol)，加热回流24h。减压浓缩，加 入THF(100mL)60°C加热溶清，冷却至0-10°C，大量白色固体析出，过滤，干燥得白色固体 12. 5g，收率：86 %，HPLC 纯度 99. 15 %，光学纯度 99. 5 %。
[0037] C)2-甲基-L-半胱氨酸
[0038] 在IOOmL单口瓶中加入2-甲基-L-半胱氨酸盐酸盐（10g，0. 058mol)、四氢呋喃 (100mL)和水（2ml)，室温搅拌下滴加入环氧丙烷（3ml，0. 052mol)，白色固体析出，过滤，干 燥得白色固体2-甲基-L-半胱氨酸7. 4g，收率95%。
[0039] 实施例3 2-甲基-D-半胱氨酸及其盐酸盐的制备
[0040] A) (2S，4S)-2-叔丁基-3-甲酰基四氢噻唑-4-甲基-4-羧酸
[0041] -40°C下，在500ml三口瓶中将（2S，4S)-2-叔丁基-3-甲酰基四氢噻唑-4-羧酸甲 酯（23. lg，0.1mol)溶于无水THF(230ml)，氮气保护，搅拌下加入碘甲烷（28.6g，0.20mol)， 滴加完保温l〇min。缓慢分批加 LiHMDS (22g，0. 20mol)，加完后保温反应2h。
[0042] 室温下，向反应体系中加入IN的氢氧化钠水溶液（100mL)，搅拌过夜，加水500ml， 乙酸乙酯萃取（300ml*3)，分去有机层，向水层滴加 IN的盐酸至pH = 4,过滤得白色固体。 将该白色固体在甲苯中重洁晶得白色固体1