作为n型钙通道阻滞剂的取代的吡唑的利记博彩app
【专利说明】作为N型钙通道阻滞剂的取代的吡唑
[0001] 相关申请的交叉引用
[0002] 本专利申请要求2012年8月16日提交的美国临时申请系列号61/683, 774的提 交的权益的优先权。上述相关美国专利申请的全部公开内容据此以引用方式并入本文以用 于所有目的。
[0003] 关于联邦资助的研宄或开发的声明
[0004] 下文所述的本发明的研宄或开发不是联邦资助的。
【背景技术】
[0005] 钙离子在生物体和细胞的生理机能和生物化学机能方面起到根本性的作用。钙通 过离子通道进入细胞，介导了多种细胞和生理响应，包括基因表达、信号转导、神经递质释 放、肌肉收缩和激素分泌。离子通道按门控或开启和关闭离子通量通道的机制来分类。电 压门控的离子通道根据等离子体膜上的电压梯度开启或关闭，而配体门控离子通道根据配 体对通道的结合开启或关闭。电压门控钙通道的分类将它们分成三类：（i)高电压活化的 通道，其包括L-、N_、P-和Q-型通道；（ii)中电压活化的R型通道；和（iii)低电压活化的 T型通道。
[0006] N型钙通道主要分布于中枢和外周神经元，主要位于突触前神经末端。该通道调控 自突触末端的神经递质去极化引发的释放所需的钙通量。疼痛信号自周边至中枢神经系统 (CNS)的传播尤其被位于脊髓内的N-型钙通道所介导。抑制浅表背角中的N型钙通道，致 使膜兴奋性和神经递质释放下降，导致疼痛缓解。此外，缺乏N型钙通道的昏迷小鼠在动物 疼痛模型中表现出减弱的疼痛行为。
[0007] 已示出，N型钙通道介导与神经性疼痛相关联的神经元敏化进程的发展和维持，因 此为止痛药的开发提供有吸引力的目标。当前允许三种N型钙通道调节剂来治疗疼痛：以 商品名Prialt?市售的ω -芋螺毒素 MVIIA (齐考诺肽），其有效并且选择性地阻滞N型钙通 道，并且适用于严重慢性疼痛的控制；以商品名Neurontin?市售的加巴喷丁和以商品名 售的普瑞巴林以高亲和力与N型钙通道的α2δ子单元相粘结，并且适用于纤 维肌痛、糖尿病神经性疼痛和/或疱瘆后神经痛的治疗。
[0008] 本发明的目的是提供提供N型钙通道阻滞剂。本发明的另一个目的是提供通过施 用式（I)的化合物，治疗、改善或预防疼痛的方法。本发明的又一个目的是提供可用于治 疗、改善或预防疼痛的包含式（I)的化合物的药物组合物。
【发明内容】
[0009] 本发明涉及式（I)的化合物以及其对映体、非对映体、溶剂化物和药学上可接受 的盐。
[0010]
[0011] 其中
[0012] R1选自C i_4烷基、C i_4烷氧基、二（Cm烷基）氨基、氯、三氟甲氧基、三氟甲基、和氰 基；
[0013] 环A为苯基或杂芳基，所述杂芳基选自吡啶基、噻吩基、苯并呋喃基、喹啉基和吲 噪基；
[0014] R2选自C n烷基、C n烷氧基、C n烧硫基、氛基、氣、氣、羟基、和^ (C n烷基）氣 基；
[0015] G 为 G1、G2、G3 或 G4 ;
[0016]
[0017] 其中
[0018] Q 选自 0、5、502、^1?4、012、01〇?5)、〇卩 2、(：(013)2、(：(0)、和螺稠
[0019] W 选自 0、S、CH(OH)、C(O)、S(O)、SO2、和 N-R4;
[0020] R3和R 4各自独立地选自2, 2, 2-三氟乙基、二（Cp4烷基）氨基羰基、N-甲氧 基-N-甲基氨基羰基、苯基羰基、Cg烷基羰基、三氟甲基羰基、C η烷氧基羰基、C η烷基磺 酰基、C3_7环烷基磺酰基、三氟甲基磺酰基、和3，5-二甲基异P恶唑-4-基磺酰基；
[0021] R5为三氟甲基羰基氨基、氨基、或C H烷氧基羰基氨基；
[0022] 本发明还特别提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含以下物质、由以下物 质组成和/或基本上由以下物质组成：药学上可接受的载体、药学上可接受的赋形剂和/或 药学上可接受的稀释剂以及式（I)的化合物或其药学上可接受的盐形式。
[0023] 还提供了用于制备药物组合物的方法，所述方法包括以下步骤、由以下步骤组成 和/或基本上由以下步骤组成：将式（I)的化合物与药学上可接受的载体、药学上可接受的 赋形剂和/或药学上可接受的稀释剂混合。
[0024] 本发明还特别提供了使用式（I)的化合物治疗或改善受试者（包括人或其它哺乳 动物）N型钙通道调节障碍的方法，其中所述疾病、综合症或病症受N型钙通道调节的影响， 如疼痛以及导致此类疼痛的疾病。
[0025] 本发明还特别提供了用于制备本发明化合物及其药物组合物和药剂的方法。
【附图说明】
[0026] 图1示出化合物23在大鼠 CFA炎性疼痛热辐射模式中的抗痛觉过敏效应。
【具体实施方式】
[0027] 关于取代基，术语"独立地"是指当可能存在超过一个的取代基时，所述取代基可 彼此相同或不同的情况。
[0028] 术语"烷基"无论是单独使用或作为取代基基团的部分使用，均指具有1至8个碳 原子的直链和支化的碳链。因此，碳原子数的指定数目（例如(V 8)独立地指烷基部分中的 碳原子数或指较大的含烷基的取代基的烷基部分。在具有多个烷基基团的取代基基团如 ((V 6烷基）2氣基-中，该>烷基氣基的CK烷基基团可相同或不同。
[0029] 术语"烷氧基"指-0-烷基基团，其中术语"烷基"为如上文所定义。
[0030] 术语"烯基"和"炔基"是指具有2至更多个碳原子的直链和支化的碳链，其中烯 基链含有至少一个双键，并且炔基链含有至少一个三键。
[0031] 术语"环烷基"指具有3至14个碳原子的饱和的或部分饱和的、单环的或多环的 烃环。此类环的示例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和金刚烷基。
[0032] 术语"苯并稠合环烷基"是指稠合至苯环的5元至8元单环环烷基环。形成环烷 基环的环碳原子环成员可为完全饱和的或部分饱和的。
[0033] 术语"杂环基"是指具有3至10个环成员的非芳族单环或二环环系，所述环成员 包含碳原子和1至4个杂原子，所述杂原子独立地选自N、0、和S。包括在术语杂环基中的 是具有5至7个成员的其中1至2个成员为氮的非芳族环状环，或具有5至7个成员的其 中0、1或2个成员为氮并且至多2个成员为氧或硫并且至少一个成员必须为氮、氧或硫的 非芳族环状环；其中，所述环任选包含零至一个不饱和键，并且任选地，当所述环具有6或7 个成员时，它包含至多2个不饱和键。形成杂环的碳原子环成员可以是完全饱和的或部分 饱和的。术语"杂环基"还包括桥联而形成二环的两个5元单环杂环烷基基团。这类基团 不被视为完全芳族的且不称为杂芳基基团。当杂环为二环时，杂环的两个环均为非芳族的 并且环中的至少一个含有杂原子环成员。杂环基基团的示例包括且不限于吡咯啉基（包括 2H-吡咯、2-吡咯啉基或3-吡咯啉基）、吡咯烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑啉基、吡唑烷 基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基和哌嗪基。除非另外指明，否则杂环在导致稳定结构的任何 杂原子或碳原子上附接到其侧基基团。
[0034] 术语"苯并稠合的杂环基"是指稠合至苯环的5元至7元单环杂环。所述杂环含 有碳原子和1至4个杂原子，所述杂原子独立地选自N、0和S。形成所述杂环的碳原子环 成员可为完全饱和的或部分饱和的。除非另外指明，否则苯并稠合的杂环在苯环碳原子上 附接到其侧基基团。
[0035] 术语"芳基"指6至10个碳成员的不饱和芳族单环或二环。芳环的示例包括苯基 及萘基。
[0036] 术语"杂芳基"是指具有5至10个环成员，并含有碳原子和1至4个杂原子的单 环芳族环体系或二环芳族环体系，所述杂原子独立地选自N、0和S。具有5或6个成员的芳 族环（其中所述环由碳原子组成并具有至少一个杂原子成员）包括于术语杂芳基内。合适 的杂原子包括氮、氧和硫。在5元环的情况下，杂芳基环优选含有氮、氧或硫中的一个成员， 此外还含有至多3个附加的氮。在6元环的情况下，杂芳环优选含有1至3个氮原子。对 于其中6元环具有3个氮原子的情况，最多2个氮原子是相邻的。杂芳基基团的示例包括 呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异P恶唑基、异噻唑基、噁二唑基、 三唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻 吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并0恶唑基、苯并异0恶唑基、苯并噻二唑基、苯并 三唑基、喹啉基、异喹啉基和喹唑啉基。除非另外指明，否则杂芳基在导致稳定结构的任何 杂原子或碳原子上附接到其侧基基团。
[0037] 术语" 素"或"齒"是指氟、氯、溴和碘。
[0038] 术语"甲酰基"指基团-C ( = 0) Η。
[0039] 术语"氧代"是指基团（=0)。
[0040] 每当术语"烷基"或"芳基"或任何一个其前缀词根出现于取代基名称时（如芳基 烷基、烷基氨基），该名称应当解释为包括上面针对"烷基"和"芳基"给出的那些限制。碳 原子的指定数目（如C1-C 6)独立地指烷基部分、芳基部分或较大取代基的烷基部分中的碳 原子数目，在所述较大取代基中烷基以其前缀词根出现。就烷基和烷氧基取代基而言，碳原 子的指定数目包括在给出的规定范围内包括的所有独立成员。例如Cp 6烷基将分别包括甲 基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基及其亚组合（例如(V2、Cu Ch、（V5、c2_6、c3_6、c 4_6、c5_6、 C2-5等）。
[0041] 一般来讲，根据贯穿本公开内容使用的标准命名原则，指定侧链的末端部分首先 被描述，随后是朝向附接点的相邻官能性。因此，例如'％-(:6烷基羰基"取代基是指下式的 基团：
[0042]
[0043] 术语立构中心处的"R"指明该立构中心只具有如本领域所定义的R-构型；同样， 术语"S"意指该立构中心只具有S-构型。如本文所用，在立构中心处的术语"*R"或"*S" 用于指明立构中心是具有纯的但未知的构型。如本文所用，术语"RS"指以R-和S-构型的 混合物存在的立构中心。类似地，术语"*RS"或"*SR"是指以R-和S-构型的混合物存在 并且相对于分子内其他立构中心具有未知构型的立构中心。
[0044] 含有一个未画有立体键标号的立构中心的化合物是2种对映体的混合物。含有2 个均未画有立体键标号的立构中心的化合物是4种非对映体的混合物。具有2个均标记为 "RS"的立构中心并且画有立体键标号的化合物是具有所画出的相对立体化学的2-组分混 合物。具有2个均标记为"*RS"的立构中心并且画有立体键标号的化合物是具有未知相对 立体化学的2-组分混合物。未画有立体键标号的未标记立构中心为R-和S-构型的混合 物。就画有立体键标号的未标记立构中心而言，绝对的立体化学是如所绘出的。
[0045] 除非另外指明，否则旨在是分子中特定位置处的任何取代基或变量的定义与其在 该分子中其他位置处的定义无关。应当了解，式（I)的化合物上的取代基和取代模式可由 本领域的普通技术人员选择，以提供化学稳定并且能够易于通过本领域已知技术及如本文 所述的那些方法合成的化合物。
[0046] 术语"受试者"指已经是治疗、观察或实验的对象的动物，优选指哺乳动物，最优选 指人。
[0047] 术语"治疗有效量"指包括本发明化合物在内的活性化合物或药剂的量，该量引起 研宄者、兽医、医生或其他医疗人员所追求的组织系统、动物或人的生物学或医学响应，这 包括减轻或部分减轻受治疗的疾病、综合征、病症或障碍的症状。
[0048] 术语"组合物"是指包括治疗有效量的规定成分的产品，以及直接或间接地由规定 量的规定成分的组合产生的任何产品。
[0049] 术语"N型钙通道阻滞剂"旨在涵盖与N型钙通道相互作用以显著降低或消除其功 能活性，从而降低通过通道的钙离子流并且降低细胞内钙浓度上升的化合物。
[0050] 使用术语"N型钙通道调节"表示受N型钙通道调节影响的病症，包括受N型钙通 道抑制影响的病症，如疼痛、导致此类疼痛的疾病以及致使此类疼痛减弱的治疗
[0051] 如本文所用，除非另外指明，否则术语"影响"或"受影响的"（当指受N型钙通道 抑制的影响的疾病、综合征、病症或障碍时）应包括所述疾病、综合征、病症或障碍中的一 种或多种症状或临床表现的频率和/或严重性的降低，和/或包括预防所述疾病、综合征、 病症或障碍的一种或多种症状或临床表现的发展，或者预防所述疾病、病症、综合征或障碍 的发展。
[0052] 式（I)的化合物可用于治疗、改善和/或预防受N型钙通道抑制影响的疾病、综合 征、病症或障碍的方法。此类方法包括以下步骤、由以下步骤组成和/或基本上由以下步骤 组成：将治疗有效量的式（I)的化合物或其对映体、非对映体、溶剂化物或药学上可接受的 盐形式施用于受试者，所述受试者包括需要此类治疗、改善和/或预防的动物、哺乳动物和 人。具体地，式（I)的化合物可用于治疗、改善和/或预防疼痛以及造成此疼痛的疾病、综 合征、病症或障碍。更具体地，式（I)的化合物可用于治疗、改善和/或预防急性疼痛、炎性 疼痛和/或神经性疼痛，包括向需要其的受试者施用治疗有效量的如本文所定义的式（I) 的化合物。
[0053] 如本文所用，急性疼痛是指快速出现的疼痛，可具有变化的强度，但是是自限制的 并且具有相对较短的持续时间。急性疼痛的示例包括但不限于术后疼痛、手术后疼痛、牙 痛、烧伤、晒伤、昆虫/动物咬伤和蜇伤、头痛、和/或与急性创伤或伤害相关联的任何疼痛。
[0054] 炎性疼痛是指由炎性疾病、病症、综合征或障碍产生的疼痛，包括但不限于炎性肠 病、过敏性肠综合征、内脏痛、偏头痛、术后疼痛、骨关节炎、类风湿性关节炎、背痛、下背痛、 关节痛、腹痛、胸痛、分娩痛、肌肉骨骼疾病、皮肤病、牙痛、发热、烧伤、晒伤、蛇咬伤、毒蛇咬 伤、蜘蛛咬伤、昆虫蜇伤、神经源性膀胱或膀胱过动症、间质性膀胱炎、尿路感染、鼻炎、接触 性皮炎/超敏反应、瘙痒、湿瘆、咽炎、粘膜炎、肠炎、肠易激综合征、胆囊炎、胰腺炎、乳房切 除术后疼痛综合征、痛经、子宫内膜异位症、由物理创伤所致的疼痛、头痛、窦性头痛、紧张 性头痛或蛛网膜炎。
[0055] 本发明的另一个实施例涉及一种用于治疗、改善和/或预防神经性疼痛的方法。 神经性疼痛是指涉及周边或中枢神经系统受损的疾病、综合征、病症和/或障碍，包括癌症 疼痛、神经障碍、脊神经和周边神经手术、脑肿瘤、外伤性脑损伤（TBI)、化学疗法引起的疼 痛、疼痛慢性化、神经根痛、HIV疼痛、脊髓创伤、慢性疼痛综合征、纤维肌痛、慢性疲劳综合 征、狼疮、肉样瘤病、周围神经病变、双侧周围神经病变、糖尿病性神经病变、中枢性疼痛、与 脊髓损伤相关联的神经病变、中风、肌萎缩侧索硬化症（ALS)、帕金森氏病、多发性硬化症、 坐骨神经炎、下颁关节神经痛、周围神经炎、多发性神经炎、残肢痛、幻肢痛、骨折、口部神经 性疼痛、夏科氏痛、I型和II型复杂性区域疼痛综合征（CRPSI/II)、神经根病变、格-巴二 氏综合征、感觉异常性股痛、灼口综合征、视神经炎、发热后神经炎、游走性神经炎、节段性 神经炎、贡博氏神经炎、神经元炎、颈臂神经痛、颅部神经痛、膝状神经节神经痛、舌咽神经 痛、偏头痛性神经痛、特发性神经痛、肋间神经痛、乳房神经痛、摩顿氏神经痛、鼻睫神经痛、 枕神经痛、疱瘆后神经痛、灼痛、红斑性肢痛病、斯路德氏神经痛、蝶腭神经痛、眶上神经痛、 三叉神经痛、外阴痛或翼管神经痛。
[0056] 本发明的实施例包括式（I)的化合物以及其对映体、非对映体、溶剂化物和药学 上可接受的盐。
[0057]
[0058] 其中
[0059] ^R1选自Cp4烷基、Cp4烷氧基、氯、三氟甲氧基、三氟甲基、和氰基；
[0060] WR1选自C H烷基、C ^烷氧基、氯、和三氟甲基；
[0061] OR1选自甲基、乙基、甲氧基、和异丙氧基；
[0062] d)环A为苯基；
[0063] e)环A为4位取代的苯基；
[0064] f) R2选自C η烷氧基、氰基、和氯；
[0065] g) R2选自甲氧基、氰基、和氯；
[0066] h)G 为 G1、G2、G3 或 G4 ;
[0067]
[0068] 其中
[0069] Q 选自 0、5、502、^1?4、012、01〇?5)、〇卩 2、(：(013)2、(：(0)、和螺稠.
[0070] W 选自 0、S、CH(OH)、C(O)、S(O)、和 SO2;
[0071] R3和R 4各自独立地选自2, 2, 2-三氟乙基、二（Cp4烷基）氨基羰基、N-甲氧 基-N-甲基氨基羰基、苯基羰基、Cp4烷基羰基、三氟甲基羰基、C η烷氧基羰基、C η烷基磺 酰基、C3_7环烷基磺酰基、三氟甲基磺酰基、和3, 5-二甲基异P恶唑-4-基磺酰基；
[0072] R5为三氟甲基羰基氨基或C η烷氧基羰基氨基；
[0073] 以及上文实施例a)至h)的任何组合，前提条件是应该理解，其中将相同取代基的 不同实施例组合的组合方式排除在外。
[0074] 本发明的一个实施例涉及式（I)的化合物以及其对映体、非对映体、溶剂化物和 药学上可接受的盐。
[0075]
[0076] 其中
[0077] R1选自C η烷基、Cp4烷氧基、氯、三氟甲氧基、三氟甲基、和氰基；
[0078] 环A为苯基或杂芳基，所述杂芳基选自吡啶基、噻吩基、苯并呋喃基、喹啉基和吲 噪基；
[0079] R2选自C卜4烷氧基、氰基、和氯；
[0080] G 为 G1、G2、G3 或 G4 ;
[0081]
[0082] 其中
[0083] Q 选自 0、5、502、^1?4、012、01〇?5)、〇卩 2、(：((：!13)2、(：(0)、和螺稠.
[0084] W 选自 0、S、CH(OH)、C(O)、S(O)、和 SO2;
[0085] R3和R 4各自独立地选自2, 2, 2-三氟乙基、二（Cg烷基）氨基羰基、N-甲氧 基-N-甲基氨基羰基、苯基羰基、Cg烷基羰基、三氟甲基羰基、C η烷氧基羰基、C η烷基磺 酰基、C3_7环烷基磺酰基、三氟甲基磺酰基、和3，5-二甲基异"恶 1唑-4-基磺酰基；
[0086] R5为三氟甲基羰基氨基或C η烷氧基羰基氨基；
[0087] 本发明的一个实施例涉及式（I)的化合物以及其对映体、非对映体、溶剂化物和 药学上可接受的盐。
[0088]
[0089] 其中
[0090] R1选自C n烷基、C n烷氧基、氣、和二氣甲基；
[0091] 环A为苯基；
[0092] R2选自C n烷氧基、氛基、和氣；
[0093] G 为 G1、G2、G3 或 G4 ;
[0094]
[0095] 其中
[0096] Q 选自 0、5、502、^1?4、012、01〇?5)、〇卩 2、(：((：!13)2、(：(0)、和螺稠
[0097] W 选自 0、S、CH(OH)、C(O)、S(O)、和 SO2;
[0098] R3和R 4各自独立地选自2, 2, 2-三氟乙基、二（Cp4烷基）氨基羰基、N-甲氧 基-N-甲基氨基羰基、苯基羰基、Cg烷基羰基、三氟甲基羰基、C η烷氧基羰基、C η烷基磺 酰基、C3_7环烷基磺酰基、三氟甲基磺酰基、和3，5-二甲基异唑-4-基磺酰基；
[0099] R5为三氟甲基羰基氨基或C η烷氧基羰基氨基；
[0100] 本发明的一个实施例涉及式（I)的化合物以及其对映体、非对映体、溶剂化物和 药学上可接受的盐。
[0101]
[0102] 其中
[0103] R1选自甲基、乙基、甲氧基、和异丙氧基；
[0104] 环A为4位取代的苯基；
[0105] R2选自甲氧基、氰基、和氯；
[0106] G 为 G1、G2、G3 或 G4 ;
[0107]
[0108] 其中
[0109] Q 选自 0、5、502、^1?4、012、01〇?5)、〇卩 2、(：(013)2、(：(0)、和螺稠
[0110] W 选自 0、S、CH(OH)、C(O)、S(O)、和 SO2;
[0111] R3和R4各自独立地选自2,2,2_三氟乙基、二（Cp4烷基）氨基羰基、N-甲氧 基-N-甲基氨基羰基、苯基羰基、Cg烷基羰基、三氟甲基羰基、C η烷氧基羰基、C η烷基磺 酰基、C3_7环烷基磺酰基、三氟甲基磺酰基、和3，5-二甲基异唑-4-基磺酰基；
[0112] R5为三氟甲基羰基氨基或C η烷氧基羰基氨基；
[0113] 本发明的其它实施例涉及式（I)的化合物以及其药学上可接受的盐形式。
[0114]
[0115] 其选自：
[0116] 4-{[5-(4-氯苯基）-1-(2-甲氧基苯基）-IH-吡唑-3-基]氧基}哌啶-1-甲酸 叔丁醋；
[0117] 4-{[5-(4-氯苯基）-1-(2-甲氧基苯基）-IH-吡唑-3-基]氧基}环己酮；
[0118] 1-乙酰基-4-{[5-(4-氯苯基）-1-(2-甲氧基苯基）-IH-吡唑-3-基]氧基}哌 啶；
[0119] 4- {[5- (4-氯苯基）-1- (2-甲氧基苯基）-IH-吡唑-3-基]氧基} -N，N-二甲基 哌啶-1-甲酰胺；
[0120] 4-{[5-(4-氯苯基）-1-(2-甲氧基苯基）-IH-吡唑-3-基]氧基}-1-(甲基磺酰 基）哌啶；
[0121] 5-(4-氯苯基）-1-(2-甲氧基苯基）-3-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基）-IH-吡唑；
[0122] 5-(4-氯苯基）-1-(2-甲氧基苯基）-3-(四氢-2H-噻喃-4-基氧基）-IH-吡唑；
[0123] 4-{[5-(4-氯苯基）-1-(2-甲氧基苯基）-IH-吡唑-3-基]氧基}-1_ (2, 2, 2-三 氟乙基）哌啶；
[0124] 4-{[5-(4-氯苯基）-1-(2-甲氧基苯基）-IH-吡唑-3-基]氧基}-1-(三氟乙酰 基）哌啶；
[0125] 5-(4-氯苯基）-3-[(1，1_二氧化四氢-2H-噻喃-4-基）氧基]-1-(2-甲氧基苯 基）-IH-吡唑；
[0126] (顺式-4-{[5-(4-氯苯基）-1-(2-甲氧基苯基）-IH-吡唑-3-基]氧基}环己 基）氨基甲酸叔丁酯；
[0127] 顺式-4-{[5-(4-氯苯基）-1-(2-甲氧基苯基）-IH-吡唑-3-基]氧基}环己胺；
[0128] N-(顺式-4-{[5-(4-氯苯基）-1-(2-甲氧基苯基）-IH-吡唑-3-基]氧基}环己 基）-2, 2, 2-二氟乙酰胺；
[0129] 4-{[5-(4-氯苯基）-1-(2-甲氧基苯基）-IH-吡唑-3-基]氧基}-1_[(三氟甲 基）磺酰基]哌啶；
[0130] 4-{[5-(4-氯苯基）-1-(2-甲氧基苯基）-IH-吡唑-3-基]氧基}-1-(环丙基磺 酰基）哌啶；
[0131] 5-(4-氯苯基）-3-[(4,4_二氟环己基）氧基]-1-(2-甲氧基苯基）-1Η-吡唑；
[0132] 5-(4-氯苯基）-3-(1，4-二氧杂螺[4. 5]癸-8-基氧基）-1-(2-乙基苯基）-IH-吡 唑；
[0133] 4-{[5-(4-氯苯基）-1-(2-乙基苯基）-IH-吡唑-3-基]氧基}哌啶-1-甲酸叔 丁酯；
[0134] 4-{[5-(4-氯苯基）-1-(2-乙基苯基）-IH-吡唑-3-基]氧基}-1-(甲基磺酰基） 哌啶；
[0135] 4-({5-(4_氯苯基）-1-[2-(1_甲基乙氧基）苯基]-IH-吡唑-3-基}氧基）-1-(甲 基磺酰基）哌啶；
[0136] 4-{[5-(4-氯苯基）-1-(2-甲氧基苯基）-IH-吡唑-3-基]氧基}-1-[(1_甲基乙 基）磺酰基]哌啶；
[0137] 3-{[5-(4_氯苯基）-1-(2-甲氧基苯基）-1Η-吡唑-3-基]氧基}氮杂环丁 烷-1-甲酸叔丁酯；
[0138] 5- (4-氯苯基）-1- (2-甲氧基苯基）-3- [ (2，2，6，6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-基） 氧基]-IH-吡唑；
[0139] 4-{[1-(2-叔丁氧基苯基）-5_ (4-氯苯基）-IH-吡唑-3-基]氧基}-1-(甲基磺 酰基）哌啶；
[0140] 5-(4-氯苯基）-1-(2-甲氧基苯基）-3-({1-[(1_甲基乙基）磺酰基]氮杂环丁 烷-3-基}氧基）-IH-吡唑；
[0141] 5-(4-氯苯基）-1-(2-甲氧基苯基）-3_{[1_(甲基磺酰基）氮杂环丁烷-3-基] 氧基}-IH-吡唑；
[0142] 5-(4-氯苯基）-1-(2-甲氧基