一类新的具有神经保护功能的多肽的利记博彩app
【技术领域】
[0001] 本发明涉及生物医药领域，具体地，涉及一类新的具有神经保护功能的多肽。
【背景技术】
[0002] 临床上许多眼部疾病，虽然它们的病因及发病机制不同，但它们最终都会引起视 网膜神经细胞的损伤，导致视力不可逆的下降。这些疾病包括青光眼、糖尿病性视网膜病 变、视网膜动静脉阻塞等。例如青光眼，它是一组由病理性眼内压升高或者视神经血流灌注 压减少等多种因素启动复杂的损伤机制，最终导致视网膜神经节细胞凋亡、视力不可逆性 损伤的疾病。研究表明，控制眼内压并不能完全缓解青光眼视神经的损伤，青光眼甚至可以 发生在正常眼压人群中，提示对于青光眼的治疗应当重视视神经的保护。同样，糖尿病性视 网膜病变虽一直以来被认为是微血管病变，但神经细胞损伤在疾病发展中的作用越来越为 人们所关注。
[0003] 视神经保护的方法有多种，如通过药物口服、局部滴眼或玻璃体腔内注射以减缓、 阻止甚至逆转神经细胞的死亡；还有基因疗法，即通过重组腺病毒相关病毒（rAAV)或慢病 毒（Ientiviral)等载体介导的抗凋亡蛋白或神经营养因子的表达来减缓RGCs的凋亡；此 外，通过干细胞移植的方法可以利用干细胞分泌神经营养因子及其他调节因子减轻青光眼 发病相关的神经营养因子剥夺、炎症反应、氧化应激、兴奋性毒性等从而保护RGCs。就药物 而言，传统的化学药物毒副作用大，重组蛋白类药物生产成本高、免疫原性强，这些缺点都 阻碍了其在临床上的广泛应用。
[0004] 在开发有效的眼部炎症抑制剂时，应充分考虑到眼科用药的特殊性。
[0005] 第一，眼部存在多个解剖性和功能性的屏障。全身给药常常由于血-房水屏障和 血-视网膜屏障而无法在眼组织局部达到足够的药物浓度；局部给药，如玻璃体腔注射，大 于76. 5kDa的大分子在理论上很难穿透视网膜作用于视网膜和脉络膜新生血管。
[0006] 第二，药物在亲水的泪液、房水、玻璃体液中溶解的程度与其有效性呈正相关。
[0007] 第三，基于上述主要原因，眼科用药的生物利用度很低；要使之提高，需加大给药 的浓度。但高浓度药物的毒副作用较为明显，全身和局部均无法高剂量给药。
[0008] 因此，本领域迫切需要开发一种适于眼球组织的安全有效的小分子神经保护剂。
【发明内容】
[0009] 本发明提供了一种新的具有神经保护功能的多肽，尤其是适用于眼球的组织的多 肽。
[0010] 本发明第一方面，提供了一种下式I表示的多肽，或其药学上可接受的盐
[0011] [XaaO]-[Xaal]-[Xaa2]-[Xaa3]-[Xaa4]-[Xaa5]-[Xaa6]-[Xaa7]-[Xaa8]-[Xaa9 ]-[XaalO]-[Xaal2]-[Xaal2]-[Xaal3]-[Xaal4]-[Xaal5]-[Xaal6]-[Xaal7]-[Xaal8]-[X aal9] (I)
[0012] 式中，
[0013] XaaO是无，或1-5个氨基酸构成肽段；
[0014] Xaal 是选自下组的氨基酸：Phe、Leu、Val、lie、Ala 或 Tyr ;
[0015] Xaa2 是选自下组的氨基酸：Phe、Leu、Val、lie、Ala 或 Tyr ;
[0016] Xaa3 是选自下组的氨基酸：Phe、Leu、Val、lie、Ala 或 Tyr ;
[0017] Xaa4是选自下组的氨基酸：Glu或Asp ;
[0018] Xaa5是选自下组的氨基酸：Arg、Lys、Gln或Asn ;
[0019] Xaa6 是选自下组的氨基酸：Leu、lie、Val、Met、Ala 或 Phe ;
[0020] Xaa7是选自下组的氨基酸：Glu或Asp ;
[0021] Xaa8是选自下组的氨基酸：Ser或Thr ;
[0022] Xaa9是选自下组的氨基酸：Asn、Gln、His、Lys或Arg ;
[0023] XaalO 是选自下组的氨基酸：Asn、Gin、His、Lys 或 Arg ;
[0024] Xaall 是选自下组的氨基酸：Tyr、Trp、Phe、Thr 或 Ser ;
[0025] Xaal2 是选自下组的氨基酸：Asn、Gin、His、Lys 或 Arg ;
[0026] Xaal3是选自下组的氨基酸：Thr或Ser ;
[0027] Xaal4 是选自下组的氨基酸：Tyr、Trp、Phe、Thr 或 Ser ;
[0028] Xaal5是选自下组的氨基酸：Arg、Lys、Gln或Asn ;
[0029] Xaal6是选自下组的氨基酸：Ser或Thr ;
[0030] Xaal7是选自下组的氨基酸：Arg、Lys、Gln或Asn ;
[0031] Xaal8是选自下组的氨基酸：Lys、Arg、Gln或Asn ;
[0032] Xaal9是无，或1-5个氨基酸构成肽段；
[0033] 并且所述的多肽具有神经保护的活性。
[0034] 在另一优选例中，所述的多肽长度< 28个氨基酸，较佳地，< 25个，更佳地，< 20 个。
[0035] 在另一优选例中，所述多肽至少具有12个固定氨基酸，较佳地为15个，更佳地为 16个。
[0036] 在另一优选例中，所述的多肽如SEQ ID NO. :1-16所示。
[0037] 在另一优选例中，所述的多肽为：
[0038] XaaO 是无；
[0039] Xaal是选自下组的氨基酸：Phe或Leu ;
[0040] Xaa2是选自下组的氨基酸：Phe或Leu ;
[0041] Xaa3是选自下组的氨基酸：Phe或Leu ;
[0042] Xaa4是选自下组的氨基酸：Glu或Asp ;
[0043] Xaa5是选自下组的氨基酸：Arg或Lys ;
[0044] Xaa6是选自下组的氨基酸：Leu或Ile ;
[0045] Xaa7是选自下组的氨基酸：Glu或Asp ;
[0046] Xaa8是选自下组的氨基酸：Ser或Thr ;
[0047] Xaa9是选自下组的氨基酸：Asn或Gln ;
[0048] XaalO是选自下组的氨基酸：Asn或Gln ;
[0049] Xaall是选自下组的氨基酸：Tyr或Phe ;
[0050] Xaal2是选自下组的氨基酸：Asn或Gln ;
[0051] Xaal3是选自下组的氨基酸：Thr或Ser ;
[0052] XaaH是选自下组的氨基酸：Tyr或Phe ;
[0053] Xaal5是选自下组的氨基酸：Arg或Lys ;
[0054] Xaal6是选自下组的氨基酸：Ser或Thr ;
[0055] Xaal7是选自下组的氨基酸：Arg或Lys ;
[0056] Xaal8是选自下组的氨基酸：Lys或Arg ;
[0057] Xaal9 是无；
[0058] 并且所述的多肽具有神经保护的活性，且所述的多肽经过至多1-5个，较佳地1-3 个，更佳地1-2个氨基酸取代。
[0059] 在另一优选例中，所述的XaaO是1~3个氨基酸构成的肽段；和/或所述的Xaal9 是1~3个氨基酸构成的肽段。
[0060] 本发明第二方面，提供了一种多肽，其特征在于，所述多肽是SEQ ID NO. :1所示多 肽的衍生多肽，且选自下组：
[0061] (a)具有SEQ ID NO: 1所示氨基酸序列；
[0062] (b)将SEQ ID NO: 1所示氨基酸序列经过1-5个（较佳地1-3,更佳地1-2个）氨 基酸残基的取代、缺失或添加而形成的，且具有神经保护功能的由（a)衍生的多肽。
[0063] 在另一优选例中，（a)所述多肽的长度< 28个氨基酸，较佳地，< 25个，更佳地， < 20 个。
[0064] 在另一优选例中，所述的多肽是由SEQ ID NO. :1所示多肽经过1-5个，较佳地1-3 个，更佳地1-2个氨基酸取代；和/或
[0065] 经过1-3个，较佳地1-2个氨基酸缺失；和/或
[0066] 所述多肽的两端分别经过1-5个，较佳地1-4个或1-3个，更佳地1-2个，氨基酸 添加形成的。
[0067] 在另一优选例中，所述的多肽根据表1中"代表性的取代"进行取代。
[0068] 在另一优选例中，所述的多肽根据表1中"优选的取代"进行取代。
[0069] 在另一优选例中