氟烷基-1,4-苯并二氮杂*酮化合物的利记博彩app
【专利说明】氟烷基-1,4-苯并二氮杂萆酮化合物
【发明内容】
[0001] 一般而言，本发明涉及用作Notch抑制剂的苯并二氮杂草酮化合物。本发明进一 步涉及包含至少一种本发明的可用于治疗与Notch路径相关的病状（例如癌症及其他增殖 性疾病）的化合物的药物组合物。 现有技术
[0002] Notch信号传导参与各种细胞过程，如细胞命运特化、分化、增殖、凋亡及 血管生成。（Bray, Nature Reviews Molecular Cell Biology, 7:678-689(2006); Fortini, Developmental Cell, 16:633-647 (2009))。Notch 蛋白为单程异源二聚体跨膜 分子。Notch家族包括4种受体NOTCH 1至4,其在结合至来自DSL家族（δ-样1、3、4和 Jagged 1及2)的配体时变活化。
[0003] NOTCH的活化及成熟需要一系列加工步骤，包括由γ分泌酶（即含有早老素1或 早老素2、纳卡斯特罗因（nicastrin)、ΑΡΗ1及ΡΕΝ2的多蛋白蛋白复合物）介导的蛋白水解 切割步骤。在切割NOTCH后，自膜释放NOTCH细胞内结构域（NICD)。所释放的NICD易位至 核，在该核中其与CSL家族成员（RBPSUH、"无毛基因抑制因子（suppressor of hairless)" 及LAGl)协作起转录活化子的作用。NOTCH靶基因包括HES家族成员，例如HES-I。HES-I起 到基因的转录抑制子的作用，例如HERPl (亦称为HEY2)、HERP2 (亦称为HEYl)及HATHl (亦 称为 AT0H1)。
[0004] Notch路径的异常活化有助于肿瘤生成。Notch信号传导的活化参与各种实 体肿瘤（包括卵巢癌、胰腺癌以及乳癌）及血液肿瘤（例如白血病、淋巴瘤及多发性 骨髓瘤）的发病机制。Notch抑制的作用及其治疗各种实体及血液肿瘤的效用阐述于 Miele，L.等，Current Cancer Drug Targets, 6:313-323 (2006) ;Bolos，V.等，Endocrine Reviews, 28:339-363 (2007) ;Shih，I-M.等，Cancer Research, 67:1879-1882 (2007); Yamaguchi，N.等，Cancer Research，68:1881-1888(2008) ;Miele，L·，Expert Review Anticancer Therapy,8:1197-1201 (2008) ；Purow,B., Current Pharmaceutical Biotechnology, 10:154-160 (2009) ；Nefedova,Y.等，Drug Resistance Updates, 11:210-218(2008) ;Dufraine，J.等，Oncogene, 27:5132-5137(2008);及 Jun，H. T.等，Drug Development Research, 69:319-328 (2008)中。
[0005] 仍需要可用作Notch抑制剂且具有足够代谢稳定性以提供有效的药物暴露水平 的化合物。此外，仍需要用作Notch抑制剂的可向患者经口或经静脉内给药的化合物。
[0006] 美国专利第7, 053, 084B1号公开用于治疗神经病症如阿兹海默氏病 (Alzheimer's Disease)的琥?自酰基氨基苯并二氮杂罩化合物。该参考文献公开这些琥?白 酰基氨基苯并二氮杂草化合物抑制γ分泌酶活性及与类淀粉蛋白的神经沉积物形成相关 的类淀粉前体蛋白加工。
[0007] 申请人已发现具有作为Notch抑制剂的活性且具有足够代谢稳定性以在静脉内 或经口给药时提供有效含量的药物暴露的强效化合物。提供这些化合物用作具有对其可成 药性甚为重要的期望稳定性、生物可用度、治疗指数及毒性值的医药。
【发明内容】
[0008]
[0009] 本发明藉由提供用作Notch信号传导路径的选择性抑制剂的氟烷基-1，4苯并二 氮杂草酮化合物来满足前述需求。
[0010] 本发明亦提供包含药学上可接受的载体；及至少一种式（I)化合物的药物组合 物。
[0011] 本发明亦提供治疗与Notch受体的活性相关的疾病或病症的方法，该方法包含向 哺乳动物患者给药至少一种式（I)化合物。
[0012] 本发明亦提供用于制造式（I)化合物的方法及中间体。
[0013] 本发明亦提供用于疗法的式（I)化合物。
[0014] 本发明亦提供式（I)化合物用于制造治疗癌症的药物的用途。
[0015] 式（I)化合物及包含这些化合物的组合物为Notch抑制剂，可用于治疗、预防或治 愈各种Notch受体相关病状。包含这些化合物的药物组合物可用于治疗、预防各种医疗领 域中的疾病或病症（如癌症）或减缓其进展。
[0016] 随着本公开内容的继续将以展开形式阐述本发明的这些及其他特征。
[0017] 发明详述
[0018] 本发明的第一方面提供至少一种式（I)化合物或其至少一种前药：
[0019]
[0020] 其中：
【主权项】
1. 式⑴化合物：
其中： R2为苯基、氟苯基、氯苯基、三氟苯基、甲基异噁唑基或吡啶基； 馬为H、-CH3、-CH2 (环丙基）、吡啶基、氯吡啶基或甲氧基吡啶基； 各1^独立地为F、Cl、-CH3、-〇CH3、-CN和/或-O(环丙基）； 或者两个Ra与它们连接的碳原子一起形成间二氧杂环戊稀（dioxole)环； 各Rb独立地为F、Cl、-CHF2和/或-CF3;y为零、1或2 ;和 z为零、1或2。
2. 权利要求1的化合物，其中： R2为苯基、氟苯基、氯苯基或三氟苯基。
3. 权利要求1的化合物，其中： R2为甲基异噁唑基。
4. 权利要求1的化合物，其中： R2为吡啶基。
5. 权利要求1的化合物，其中： 馬为^1或-〇13。
6. 权利要求1的化合物，其中： 馬为-CH2(环丙基）、吡啶基、氯吡啶基或甲氧基吡啶基。
7. 权利要求1的化合物，其选自：（2R，3R) -N- ((3S) -1-甲基-2-氧代-5-苯基-2, 3-二 氢-1H-1, 4-苯并二氮杂罩-3-基）-3-苯基-2- (3, 3, 3-二氟丙基）瑭泊酰胺⑴； (2R, 3R) _3_ (4_ 氣苯基）-N- ((3S) -1-甲基 _2_ 氧代 _5_ 苯基 _2, 3_ 二氛-1H-1, 4_ 苯 并二氮杂罩 _3_ 基）-2- (3, 3, 3-二氟丙基）瑭J白酰胺（2) ; (2R, 3R) -N- ((3S) -1-甲 基-2_氧代_5_苯基_2, 3_二氛-1H-1, 4_苯并二氣杂卓_3_基）_3_ (2, 3, 4_二氣苯 基）-2- (3, 3, 3-二氟丙基）瑭J白酰胺（3) ; (2R, 3R) -N- ((3S) _2_ 氧代 _5_ 苯基-2, 3-二 氢4-苯并二氮杂卓_3_基）_3_苯基_2_ (3, 3, 3-二氟丙基）瑭1自酰胺（4); (2R, 3R) -NI- ((S) _5_ (3_ 氣苯基）_9_ 甲基 _2_ 氧代 _2, 3_ 二氛-IH-苯并[e] [1, 4]二 氮杂草-3-基）_3_苯基-2-(3, 3, 3-二氟丙基）瑭J白酰胺（5) ; (2R, 3R)-NI-((S)-I-甲 基-2_氧代_5_苯基_2, 3_二氛-IH-苯并[e] [1, 4]二氣杂卓_3_基）_3_ (3_甲基 异噁唑-4-基）-2-(3, 3, 3-三氟丙基）琥珀酰胺（6) ; (2R，3R)-N1-((S)-1-(环丙 基甲基）_2_氧代_5_苯基_2, 3_二氛-IH-苯并[e] [1，4]二氣杂罩_3_基）_3_苯 基-2- (3, 3, 3-二氟丙基）瑭J白酰胺（7) ; (2R, 3R) -NI- ((S) -1-(环丙基甲基）-2-氧 代 _5_ 苯基 _2, 3_ 二氛-IH-苯并[e] [1，4]二氣杂卓-3-基）_3_ (4-氣苯基）_2_ (3, 3, 3_ 二 氟丙基）琥珀酰胺⑶；(2R，3R)-3-(3-甲基异噁唑-4-基）-Nl-((S)-2-氧代-5-苯 基-2, 3-二氢-IH-苯并[e] [1，4]二氮杂草-3-基）_2_ (3, 3, 3-二氟丙基）瑭I白酰 胺（9);(21?，31?