一种生物医用复合水凝胶及制备方法及其应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种生物医用复合水凝胶，本发明还涉及一种生物医用复合水凝胶的 制备方法，本发明还涉及一种生物医用复合水凝胶的应用，属于医疗制品领域。
【背景技术】
[0002] 水凝胶是一种通过高分子交联形成的三维网状结构材料，由于其含有大量水份且 质地柔软而类似于生物体组织，在生物医学上是一种理想的材料。目前关于复合水凝胶的 研宄及其进展主要集中于不可降解的合成高分子材料，能得到力学性能十分优异的凝胶， 突破传统凝胶受制于机械强度较差的困境，但是合成凝胶的不可降解性对其在生物医学领 域的应用也有很大的限制。医学上常用的水凝胶多为丙烯酰胺类产品，但此类产品多有单 体残留，除掉残留单体非常困难，由于此类产品基本不可生物降解，因此只能用于长时间填 充材料。
[0003] 考虑到再生医学领域对生物材料可降解性的要求，近年来，利用可降解材料制备 具有生物相容性的水凝胶成为研宄热点之一，但是所制备的凝胶普遍具有较差的力学性 能，抗压、抗拉和抗疲劳性能较差，导致在使用过程中敷料易断裂或易碎，不能承受身体运 动带来的微小压力，使得康复过程中需要频繁更换敷料，在应用中会产生诸多不便，且对伤 口的愈合也产生一定的负面影响。更不能满足一些特殊应用，如具有力学强度的组织再生。
[0004] 透明质酸（Hyaluronic acid,简称HA，商品形式的HA主要以透明质酸钠的形 式出售，是由N-乙酰氨基葡糖-D-葡萄糖醛酸为双糖单位组成的天然直链高分子多糖 (glycosaminoglycan ;GAG)，HA的分子量可以高达1-2000, OOODa，具有较好的粘弹性，广泛 分布于哺乳动物结缔组织的胞外基质、鸡冠和链球菌的夹膜等地方，具有较好的保湿性、黏 弹性、润滑性、药物缓释、抑制炎性反应以及促进创伤愈合等功能。HA是黏多糖的一种，和细 胞表面有密切的相互作用，在骨骼演变的生长，发育和重建过程中发挥着多种功能，并且在 很多生物学过程中也有举足轻重的作用，如细胞迀移，增殖，组织形成，伤口愈合，血管化和 器官形成等。由于HA无种属及脏器特异性，在植入体内时显示出优良的机体生物相容性， 是一种理想的生物医用原料之一。天然的HA容易被肌体组织中的酶降解，它在体内存留时 间很短。根据文献HA在皮肤中的半衰期为1天，在眼睛中为1-1. 5小时，在软骨中为1-3 周，在玻璃液中的半衰期为70天。
[0005] 海藻酸钠 （Sodium Alginate,简称SA)是由a-L-古洛糖醛酸（记作G)和其立 体异构体β-D-甘露糖醛酸(记作Μ) 2种单体组成的无规嵌段线性共聚物，通过1，4-糖苷 键连接而成的粘多糖。SA提取自天然褐藻，具有良好的生物相容性、生物可降解性、吸湿成 胶性、高透氧性等优点，是一种天然植物创伤修复材料，植入和覆盖创面时与机体无不良反 应，且能治疗或替代机体中的缺损组织，促进愈合。
[0006] 目前已报道的通过各种方法交联的HA凝胶能延长其在体内的吸收，主要用于美 容整形外科，注射后主要起到保湿作用。在各种已报导的交联方法和对应的交联剂中，以 1，4_ 丁二醇二缩水甘油醚（1,4-butanediol diglycidyl ether,简称为 BDDE)为交联剂所 获得的凝胶目前在生物安全性和降解性能方面最为认可，应用也最为广泛。但是在保持可 降解性和生物相容性的前提下，HA凝胶普遍存在力学强度差、不能对生物活性分子进行有 效持续释放等缺点。
[0007] 同样的，据报道，用SA制作的创面敷料，应用时除了具有阻隔细菌、病毒，为伤口 提供有利于愈合的微环境等功能，更重要的是伤口渗透出来的人体渗透液中的Na +与Ca2+ 发生交换反应，而Ca2+释放到伤口表面可以起到诱导血小板活化、产生止血生长因子以及 止血和加速愈合等作用，取得良好的市场反应。由于SA凝胶化过程中无需添加其他有毒交 联剂，因此SA基凝胶应用于药物载体或组织工程支架材料不会释放出有毒有害物质，目前 已被用做组织工程支架材料注射到动物和人体中。但是SA形成的凝胶力学性能较差，无法 受力，因此不能用于再生肌腱或承重区骨或软骨或是牙等复合组织，以及其他生物力学性 能要求较高的组织。
[0008] 由此可见，单独的海藻酸钠和透明质酸都有很大的使用价值和使用效果，但是也 均存在着一系列的缺点和不足，如何能用于肌腱等强度高的组织的再生修复材料，也能用 于需承受一定应力体内外创面或创伤的修复材料，或是负重骨、软骨的再生，是本领域技术 人员一直致力研宄的课题。
【发明内容】
[0009] 本发明的目的在于针对现有技术中的不足，提供一种生物医用复合水凝胶及制备 方法及其应用，不影响凝胶生物相容性和降解性能的基础上，具有优异力学强度的HA-SA 复合凝胶。
[0010] 为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案为：一种生物医用复合水凝胶，其创 新点在于：包括以下原料成分：透明质酸钠、海藻酸钠、1，4-丁二醇缩水甘油醚交联剂和氢 氧化钠溶剂；所述透明质酸和海藻酸钠的两者质量比为64~1 :1~4 ;所述1，4- 丁二醇缩 水甘油醚交联剂体积浓度范围为0. 1%~2%。
[0011] 进一步的，所述透明质酸钠和海藻酸钠的两者质量比为32~1 :1~2。
[0012] 进一步的，所述透明质酸钠和海藻酸钠的两者质量比为16~1 :1。
[0013] 进一步的，所述1，4- 丁二醇缩水甘油醚交联剂体积浓度范围为0. 3%~1. 8%。
[0014] 进一步的，所述1，4- 丁二醇缩水甘油醚交联剂体积浓度范围为0. 4~1. 2%。
[0015] 进一步的，所述氢氧化钠溶剂的溶液质量浓度范围为：0. 1%~5%。
[0016] 本发明的另一个目的是提供一种生物医用复合水凝胶的制备方法，其创新点在 于：具体包括以下步骤： (1) 精确称取配比量的透明质酸钠，将其置〇. 1%~5%的氢氧化钠溶液中，直至完全溶 解，使透明质酸的质量浓度为1%_8% ; (2) 向透明质酸溶液中加入将配比量的海藻酸钠，使透明质酸钠和海藻酸钠的两者质 量比为64~1 :1~4,（即保证使海藻酸钠质量浓度为0. 015625%~32%)，持续搅拌直至彻 底混合均匀形成混合溶液； (3) 向混合溶液中加入配比量的1，4-丁二醇缩水甘油醚交联剂，使得1，4-丁二醇缩水 甘油醚交联剂体积浓度范围为0. 1%~2% ; (4) 将步骤（3)中的混合溶液置于40~60°C使其均匀混合3~8h，然后把混合液室温 干燥2~5d，待水分挥发率为85~95%，得到透明质酸-海藻酸钠透明膜片； (5) 将膜片清洗去除残留碱液后，将其置于质量浓度为0. 2%~12%CaCl2溶液中浸泡 8~32小时，得到透明质酸-海藻酸钠复合凝胶； (6) 膜片依次用磷酸盐缓冲液和去离子水室温下反复清洗，除去未参加反应的交联剂， 得到最终透明质酸-海藻酸钠凝胶。
[0017] 进一步的，所述0&(：12质量浓度范围为0· 4%~10%。
[0018] 进一步的，0&(：12质量浓度范围为0· 6%~8%。
[0019] 本发明还有一个目的是提供一种生物医用复合水凝胶，主要用于日化原料或辅 料、组织填充材料、药物载体或药物配料、创面或者皮肤辅料、组织工程用支架材料、防粘连 隔离材料、美容、除皱、保湿材料等领域。
[0020] 本发明制备方法的理论基础：HA和SA在交联反应开始之前，首要的前提将HA、 SA的充分溶解和彻底混合，从而保证其高分子链在搅拌过程中以无序但复杂的形式相互缠 绕，第一步通过BDDE对HA的交联，使HA分子链之间形成第一层三维网状结构，使膜片在 水中不会溶解而是形成吸水性很好的凝胶，但力学性能较差（由【具体实施方式】中的对比例1 和3均可以证明）。第二步通过Ca 2+对第一层网络结构中的SA进行交联，使SA大分子之间 形成第二层网络结构，而第二层结构是穿透于第一层结构中的，从而形成一种穿透型双交 联凝胶网络结构。本发明的有益效果如下： (1