7-氮鎓双环[2.2.1]庚烷衍生物、其制备方法、及其制可药用图
【专利说明】7-氮镦双环[2. 2. 1]庚烷衍生物、其制备方法、及其制可药 用途
[0001] 本申请是申请日为2011年1月27日、申请号为201180014164. 4、发明名称为 "7_氮镦双环[2.2. 1]庚烷衍生物、其制备方法、及其制可药用途"的发明专利申请的分案 申请。
[0002] 相关申请
[0003] 本专利申请要求2010年1月28日提交的美国临时专利申请61/336, 952,和2010 年9月24日提交的美国临时专利申请61/386, 450的优先权。那些专利申请的全部内容由 此通过引用并入本文。 发明领域
[0004] 本发明涉及7-氮镥双环[2. 2. 1]庚烷衍生物，该衍生物的药物组合物，以及其治 疗呼吸道的毒蕈碱性乙酰胆碱受体介导的疾病的用途。
[0005] 发明背景
[0006] 从周围神经系统和中枢神经系统中的胆碱能神经元释放的乙酰胆碱通过与两种 主要类别的乙酰胆碱受体-烟碱乙酰胆碱受体和毒蕈碱性乙酰胆碱受体-的相互作用而影 响很多不同的生物学过程。毒蕈碱性乙酰胆碱受体（mAChR)属于具有7个跨膜域的G-蛋 白质连接受体的超家族。存在5个mAChR的亚类，称为M 1-M5，并且各自是不同基因的产物。 这5个亚类各自显示出独特的药理学性质。毒蕈碱性乙酰胆碱受体广泛分布于其中它们介 导很多生命功能的脊椎动物器官。毒蕈碱性受体同时可以介导抑制作用和兴奋性作用。例 如，在位于气道中的平滑肌中，M 3mAChR介导收缩响应。关于综述，参见Caufield，Pharmac. Ther.迎，319 (1993)。
[0007] 在肺中，mAChR已经局部化至气管和支气管、粘膜下腺和抗胆碱能中枢中的平滑 肌。毒蕈碱性受体密度在抗胆碱能中枢中的密度最大，然后从粘膜下腺至气管再至支气管 平滑肌密度依次降低。毒蕈碱性受体在肺泡中几乎不存在。关于mAChR表达和在肺中的功 能的综述，参见 Fryer 和 Jacoby，Am. J. Respir. Crit. Care Med. 158,154 (1998) 〇
[0008] 三种亚类的mAChR已经确定为肺中重要的，Mp 1\12和M 3mAChR。位于气道平滑肌的 M3HiAChR介导肌肉收缩。M3HiAChR的刺激经由结合刺激性G蛋白质Gq/11 (Gs)活化酶磷脂酶 C，导致释放磷脂酰肌醇-4, 5-二磷酸，导致收缩性蛋白质的磷酸化作用。M3HiAChR也可见于 肺部粘膜下腺。这种M3HiAChR集体的刺激产生粘液分泌。
[0009] M2IIiAChR占气道平滑肌上胆碱能受体集合的约50-80%。尽管仍不知道准确的功 能，但是它们经由抑制cAMP的产生抑制气道平滑肌的含有儿茶酚胺能释放。神经元仏!^0^ 位于神经节后抗胆碱能上。在正常的生理条件下，神经元M 2HiAChR提供对乙酰胆碱从抗胆 碱能释放的严格控制。抑制性M2HiAChR也已经在一些物类的肺中的交感神经上证实。这些 受体抑制去甲肾上腺素的释放，由此降低进入肺的交感神经输入。
[0010] M1HiAChR发现于肺部抗胆碱能中枢，其中它们用于增强神经传递。这些受体也已经 局部化至外周肺软组织，但是它们在软组织中的功能是未知的。
[0011] 肺中毒蕈碱性乙酰胆碱受体功能紊乱已经以多种不同的病理生理状态显现。特别 地，在哮喘和慢性阻塞性肺疾病（COPD)中，发炎条件使得丧失抑制性M 2毒蕈碱性乙酰胆碱 自动受体对供应肺部平滑肌的抗胆碱能的作用，引起乙酰胆碱释放增加然后刺激迷走神经 (Fryer等人，Life Sci. M，449 (1999))。该mAChR功能紊乱导致由M3HiAChR的增加刺激介 导的气道高敏性和高反应性。因此，有效mAChR拮抗剂的鉴定将用作这些mAChR-介导的疾 病状态的治疗法。
[0012] coro是不精确的术语，其包括多种渐进性健康问题，包括慢性支气管炎和肺气肿， 并且它是全世界死亡率和发病率的主要原因。吸烟是形成Coro的主要风险因素；美国差不 多5千万人仅吸烟，估计3, 000人已经养成每日习惯。因此，截止2020年，预计COPD会跃 居成为全世界健康负担的前5位。吸入性反抗胆碱能生理作用治疗目前被认为是COPD的 一线治疗的"金本位"（Pauwels 等人，Am. J. Respir. Crit. Care Med. 163,1256 (2001)) 〇
[0013] 尽管大量证据支持使用抗胆碱能治疗法治疗气道反应过度疾病例如COPDjS 是相对很少的抗胆碱能化合物可用于临床的肺部指示。更具体地，在美国，抗乙酰胆碱 (Atrovent ;也作为与沙丁胺醇组合的可必特（Combivent))和噻托溴按（tiotropium) (Spiriva)目前是市场上用于治疗反应过度性气道疾病仅有的吸入性抗胆碱能物质。尽管 后者是有效的和长效抗毒蕈碱试剂，但是它作为与其它药理学试剂例如沙丁胺醇的组合是 不可用的。这似乎是由于噻托溴铵在某些其它试剂存在下缺乏足够的化学稳定性。
[0014] 因此，仍需要新型抗胆碱能试剂，即，抑制乙酰胆碱与其受体结合的试剂，其可以 与其它药物共配制并且可以便利地施用，例如对于治疗反应过度性气道疾病例如哮喘和 coro时每日施用一次。
[0015] 由于mAChR广泛分布于整个身体内，将抗胆碱能试剂局部和/或表面施用至呼吸 道的能力是特别有利的，因为这允许使用较低剂量的药物。而且，设计具有长期作用时间、 特别是保留在受体上或由肺保留的局部活性药物的能力，将避免不需要的副作用，该副作 用在使用全身性抗胆碱能暴露时会出现。但是，其它毒蕈碱性乙酰胆碱受体-介导的疾病 响应于全身性施用。因此，当适于治疗呼吸疾病、或当适于治疗非呼吸疾病时，用于呼吸疾 病的药物治疗可以全身性施用。
[0016] 发明概述
[0017] 本发明提供用于治疗毒蕈碱性乙酰胆碱受体（mAChR)介导的疾病的化合物，以及 治疗毒蕈碱性乙酰胆碱受体（mAChR)介导的疾病的方法，该方法包括施用有效量的立体化 学纯的式（I)或式（II)的化合物。
[0018] 本发明还涉及抑制乙酰胆碱与其受体结合的化合物。本发明还涉及在需要其的受 试者中抑制乙酰胆碱与其受体结合的方法，该方法包括向前述受试者施用有效量的立体化 学纯的式（I)或式（II)的化合物。
[0019] 本发明还提供新型立体化学纯的式（I)或式（II)的化合物，以及包含立体化学纯 的式（I)或式（II)的化合物、和可药用赋形剂、载体、或稀释剂的药物组合物。
[0020] 在一种实施方案中，本发明提供具有由式（I)所示结构的化合物：
[0021]
【主权项】
1. 根据式（I)的立体化学纯M3毒蕈碱性乙酰胆碱受体拮抗剂化合物：
其中R1是任选地取代有烷基、烷氧基、卤素或COOR基团的苯基或噻吩基； 馬是R i、环戊基、环己基、1-烷基环戊基或1-烷基环己基，或&和R 2共同可以是在任 一苯环或两个苯环都任选地取代有烷基、烷氧基、卤素或COOR基团的9-咕吨基或9-羟基 咕吨基； 或者基团R1R2R3C是在任一苯环或两个苯环都任选地取代有烷基、烷氧基、卤素或COOR 基团的10-吩噻嗪基； 馬是H或OH ; 1?4和R 5是低级烷基、烷氧基幾基烷基、芳烷基、或芳氧基烷基（后两者任选地取代有烧 基、烷氧基、卤素或基团C00R)或共同形成任选地取代有芳基或芳氧基的五元环或六元环； R是低级烷基；及 Γ表示与N原子的正电荷缔合的可药用阴离子。
2. 根据式（II)的立体化学纯M3毒蕈碱性乙酰胆碱受体拮抗剂化合物： 其中A独立地选自：
-C(R1) (R2) (R3)， 其中&独立地选自任选地取代有烷基、烷氧基、卤素或COOR基团，例如-C1-QJI 基、-O-C1-C8烷基、-F、-Cl、-Br、-1、或-C( = 0)-0-C fC4烷基取代的苯基或噻吩基； 其中馬独立地选自苯基、噻吩基、环戊基、环己基、1-羟基环戊基或1-羟基环己基， 其中苯基、噻吩基、环戊基、环己基、1-羟基环戊基或1-羟基环己基任选地取代有烷基、 烷氧基、卤素或COOR基团，例如-C 1-C8烷基、-O-C1-C8烷基、-F、-Cl、-Br、-1、或-C(= 0)-〇-(^-(] 4烷基；及 其中馬是H或0H; 9- 咕吨基或9-羟基咕吨基，其在任一苯环或两个苯环都任选地取代有烷基、烷氧基、 卤素或 COOR 基团，例如-C1-C8烷基、-〇_C「(^烷基、_F、-Cl、_Br、_1、或-C( = 0) -〇_C ^C4 烷基;及 10- 吩噻嗪基，其在任一苯环或两个苯环都任选地取代有烷基、烷氧基、卤素或COOR基 团，例如 _ C1-C8;)^基、-〇_C「(^烷基、_F、-Cl、_Br、_1、或 _C( = 0)-〇_C「C4烷基； &和R5独立地选自低级烷基（例如C1-C4烷基）、烷氧基羰基烷基（例如-C 1-QJI 基-0- (C = 0) -C1-C8烷基）、芳烷基（例如-C ^C8烷基-C 6-C1(l芳基）、或芳氧基烷基（例如- C1-C8烷基-O-C 6-c1(l芳基），其中烷氧基羰基烷基和芳烷基可以任选地取代有烷基、烷氧基、 卤素或基团 COOR(例如-C1-C8烷基、-〇_C「(^烷基、_F、-Cl、_Br、-1、或-C( = 0) -〇_C ^C4 烷基）或共同形成任选地取代有芳基（例如-C6-Cltl芳基）或芳氧基（例如-O-C 6-Cltl芳基） 的五元环或六元环； R是低级烷基；及 Χθ表示可药用阴离子。
3. 根据权利要求2所述的化合物，其中A是基团 -C(R1) (R2) (R3)0
4. 根据权利要求3所述的化合物，其中R ^虫立地选自苯基，其任选地取代有烷基、 烷氧基、卤素或COOR基团，例如-C1-C8烷基、-O-C 1-C8烷基、-F、-Cl、-Br、-