咪唑并吡嗪syk抑制剂的利记博彩app
【专利说明】
[0001] 本申请为申请日为2009年12月7日，申请号为200980156331. 1，发明名称为"咪 唑并吡嗪SYK抑制剂"的发明专利申请的分案申请。
[0002] 本申请要求于2008年12月8日提交的美国临时专利申请61/120, 587、2008年12 月23日提交的美国临时专利申请号61/140,514、以及2009年9月9日提交的美国临时专 利申请号61/240, 979的权益，由此将其每一个结合于此作为参考。
技术领域
[0003] 本文提供了特定的咪挫并吡嘆（imidazopyrazine)、组合物以及它们的制造方法 和应用。
【背景技术】
[0004] 人类酶的最大家族，蛋白激酶包含大大超过500个蛋白质。脾酪氨酸激酶（Syk) 是酪氨酸激酶的Syk家族中的一员，且是早期B细胞发育以及成熟B细胞活化、信号转导和 生存的调节剂。
[0005] Syk是在多种细胞类型中在免疫受体和整联蛋白介导信号转导中起关键作用的非 受体型酪氨酸激酶，所述多种细胞类型包括B细胞、巨噬细胞、单核细胞、肥大细胞、嗜曙红 细胞、嗜碱性细胞、嗜中性细胞、树突状细胞、T细胞、自然杀伤细胞、凝血细胞和破骨细胞。 这里所述的免疫受体包括传统的免疫受体和类似于免疫受体的分子。传统的免疫受体包括 B细胞和T细胞抗原受体以及各种免疫球蛋白受体（Fe受体）。类似于免疫受体的分子或 者与免疫受体结构相关，或者参与类似的信号转导通路，且主要涉及包括嗜中性细胞活化、 自然杀伤细胞识别和破骨细胞活性的非适应性免疫功能。整联蛋白是在先天性免疫和适应 性免疫两者中在白血球粘附和活化的控制中起关键作用的细胞表面受体。
[0006] 配体结合导致免疫受体和整联蛋白两者的活化，且导致免疫受体酪氨酸基活化基 序（ITAMs)在受体关联的跨膜衔接蛋白的胞质面中的磷酸化，所述活化导致Src家族激酶 被活化。Syk与衔接蛋白的磷酸化ITAM基序结合，从而导致Syk的活化和随后的磷酸化及 下游信号通路的活化。
[0007] Syk对于通过B细胞受体（BCR)信号转导的B细胞活化是必不可少的。SYK在结 合至磷酸化的BCR时变得活化，由此在BCR活化之后开始早期信号转导事件。通过BCR的 B细胞信号转导可导致宽范围的生物产量，这又依赖于B细胞的发育阶段。BCR信号的量级 和持续时间必须受到精确调节。异常的BCR介导信号转导能引起失调的B细胞活化和/或 导致多发性自身免疫和/或炎性疾病的病原自身抗体的形成。缺乏Syk的小鼠显示B细胞 的受损成熟、减少的免疫球蛋白产生、折衷的与T细胞无关的免疫反应以及在BCR刺激时持 久的钙信号的明显衰减。
[0008] 大量的证据支持B细胞和体液免疫系统在自身免疫和/或炎性疾病的病因中的作 用。为了耗尽B细胞而开发的基于蛋白质的疗法（如Rituxan)提供了一种用于治疗大量 自身免疫和炎性疾病的方法。已知自身抗体及它们产生的免疫复合物在自身免疫和/或炎 性疾病中起病原的作用。对这些抗体的病原反应依赖于通过Fe受体的信号转导，Fe受体 又依赖于Syk。因为Syk在B细胞活化以及FcR依赖性信号转导中的作用，能够将Syk的抑 制剂用作包括自身抗体产生的B细胞介导病原活性的抑制剂。因此，细胞中Syk酶活性的 抑制通过其对自身抗体产生的作用而被提议为用于自身免疫性疾病的治疗。
[0009] Syk还在FC ε RI介导肥大细胞脱颗粒和嗜曙红细胞活化中起关键作用。因此，Syk 还牵涉在包括哮喘的变应性紊乱中。Syk通过其SH2域结合至FC ε RI的磷酸化γ链且对 于下游信号转导是必不可少的。Syk缺乏的肥大细胞显示有缺陷的脱颗粒、花生四烯酸和 细胞因子分泌。对于抑制肥大细胞中的Syk活性的药理剂也显示了上述情况。用Syk反义 寡核苷酸的治疗在哮喘的动物模型中抑制了抗原诱发的嗜曙红细胞和嗜中性细胞的渗透。 Syk缺乏的嗜酸性细胞还显示出对FC ε RI刺激的反应而受损的活化。因此，Syk的小分子 抑制剂对于治疗包括哮喘的过敏诱发的炎性疾病是有用的。
[0010] Syk还在肥大细胞和单核细胞中表达且已经显示其对于这些细胞的功能很重要。 例如，小鼠中Syk缺乏与受损的IgE介导的肥大细胞活化有关，所述IgE介导的肥大细胞活 化使TNF-α和其他炎性细胞因子释放的明显减少。还已经显示Syk激酶抑制剂在以细胞 为基础的分析中抑制了肥大细胞脱颗粒。另外已经显示，Syk抑制剂在大鼠中抑制了抗原 诱发的被动皮肤过敏反应、支气管缩小和支气管水肿。
[0011] 因此，可以将Syk活性的抑制用于治疗变应性紊乱、自身免疫性疾病和炎性疾病 如SLE、类风湿性关节炎、多发性血管炎、特发性血小板减少性紫癜（ITP)、重症肌无力、过 敏性鼻炎、慢性阻塞性肺病（COPD)、成人呼吸窘迫综合征（ARDs)和哮喘。另外，报道了 Syk 在通过B细胞受体的配体非依赖性滋补型信号转导中起重要作用，已知所述信号转导是B 细胞中的重要生存信号转导。因此，可以将Syk活性的抑制用于治疗包括B细胞淋巴瘤和 白血病的特定类型的癌症。
【发明内容】
[0012] 提供了选自式I的化合物及其药用盐的至少一种化学个体（化学实体，chemical entity)：
[0013]
[0014] 其中，
【主权项】
1.选自式I的化合物及其药用盐的至少一种化学个体：
其中，&是用选自下述的一种或两种基团取代的苯基： 卤素； 羟基； 羧基； 氰基； 用选自羟基、低级烷氧基和低级烷基的一种或两种基团可选取代的环烷基； 用选自羟基、低级烷氧基和低级烷基的一种或两种基团可选取代的环烷氧基； 用选自下述的一种或两种基团可选取代的杂环烷基：酰基，卤素，可选取代的氨基，羟 基，低级烷氧基，低级烷基，用羟基取代的低级烷基，用低级烷氧基取代的低级烷基，用一 个、两个或三个卤素基团取代的低级烷基，可选取代的氨基，可选取代的杂环烷基，和氧代 基； 用选自下述的一种或两种基团可选取代的杂环烷氧基：卤素，可选取代的氨基，羟基， 低级烷氧基，低级烷基，用羟基取代的低级烷基，用低级烷氧基取代的低级烷基，用一个、两 个或三个卤素基团取代的低级烷基，可选取代的氨基，可选取代的杂环烷基，和氧代基； 杂芳基； 用选自下述的一种或两种基团可选取代的氨基：低级烷基、用卤素取代的低级烷基、用 羟基取代的低级烷基和用低级烷氧基取代的低级烷基； -C (O) NR6R7，其中，&和R 7独立地选自氢、低级烷基、用羟基取代的低级烷基、用可选取 代的氨基取代的低级烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环烷基，或者&和R 7与它们结合的氮 一起形成3至7元杂环烷基环，所述杂环烷基环用选自羟基、低级烷基和用羟基取代的低级 烷基中的一种或两种基团可选取代； -S (0) 2NR6R7，其中，&和R 7独立地选自氢、低级烷基、用羟基取代的低级烷基、用可选取 代的氨基取代的低级烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环烷基，或者&和R 7与它们结合的氮 一起形成3至7元杂环烷基环，所述杂环烷基环用选自羟基、低级烷基和用羟基取代的低级 烷基中的一种或两种基团可选取代，条件是R 6和R 7中的至少一个不是氢； 用选自下述的一种或两种基团可选取代的低级烷氧基：羟基、低