抗菌的喹啉衍生物的利记博彩app
【专利说明】
[0001] 本申请是以下申请的分案申请：申请日：2007年12月4日；【申请号】 200780044935. 8 (PCT/EP2007/063313);发明名称："抗菌的喹啉衍生物"。
技术领域
[0002] 本发明涉及用于治疗细菌性疾病的新颖取代的喹啉衍生物，该疾病包括但不限于 由诸如结核分支杆菌（Mycobacterium tuberculisis)、牛结核分枝杆菌（M.bovis)、麻风分 枝杆菌（M. leprae)、禽结核分枝杆菌（M. avium)及海洋分枝杆菌（M.marinum)的病原性分 枝杆菌或者病原性葡萄球菌或链球菌所引起的疾病。
[0003] 发明背景
[0004] 结核分支杆菌是结核病（TB)的病原体，结核病为一种遍布全世界的严重且有潜 在致命性的感染。来自世界卫生组织的估计指出每年超过8百万人感染TB，且每年有2百万 人死于结核病。在过去十年内，全世界TB案例已增长20%，在最贫穷社区中有最高的负担。 若这些趋势持续，则TB发生率在未来二十年内将增加41 %。自从导入有效化学疗法以来 五十年，TB维持继AIDS之后全球成人死亡率最高的感染原因。使TB流行复杂化的是多重 抗药菌株的升高趋势，且与HIV有致命的互依关系。属HIV阳性且感染TB的人30倍于HIV 阴性的人更易发展为活性TB，且全世界患有HIV/AIDS的人中每三人有一人死于TB。
[0005] 对结核病治疗的现有方法都牵涉到多重药剂的组合。例如，由U. S. Public Health Service所建议的药物疗法为异烟肼（isoniazid)、利福平（rifampicin)及啦嘆酰胺 (pyrazinamide)的组合两个月，接着以异烟肼及利福平单独用药再四个月。这些药物在 感染HIV的患者上被持续再七个月。对染患结核分支杆菌多重抗药菌株的患者，诸如乙 胺丁醇（ethambutol)、链霉素、卡那霉素（kanamycin)、阿米卡星（amikacin)、卷曲霉素 (capreomycin)、乙硫异烟胺（ethionamide)、环丝胺酸、环丙沙星（ciprofloxacin)及氧氟 沙星（ofloxacin)的药剂被添加到组合疗法中。没有在临床治疗结核病上有效的单一药 剂，也没有任何组合药剂可提供少于六个月期间治疗的可能性。
[0006] 对于通过使药物疗法能促进患者和供应者的依从性来改进现行治疗的新药有高 度医学上的需求。较短期的药物疗法及那些需要较少监督的疗法是达到它的最佳方式。在 四种药物共同给予的时期，在加强或杀菌期间，治疗的大多数的效益系来自前2个月；细菌 负载被大大减少，并且患者变成无传染性。需要4-至6-个月持续期或杀菌期以消除顽固 菌以及将复发的风险降至最低将治疗期缩短至2个月或更低的有效杀菌药物应为非常有 利的。还需要可通过要求较少特别护理的监督来促进顺应性的药物。明显地，降低总治疗 时间及给药频率的化合物应能提供最大的利益处。
[0007] 使TB流行复杂化的是多重抗药菌株或MDR-TB的发生率增加。高至全球所有案 例的4%被认为是MDR-TB-对最有效药物的四-药物标准、异烟肼及利福平有抗药性的那 些。当未治疗并且不能适当地通过标准治疗予以处理时，MDR-TB可致命，所以治疗需要高 达2年的"二线"药物。这些药物通常是有毒、昂贵以及效力有限的。缺乏有效的治疗，感 染MDR-TB的患者连续散播疾病，产生具有MDR-TB菌株的新感染。对于具有新作用机制的 新药物有高度医疗上的需求，其可能证明抵抗抗药性特别是MDR菌株的活性。
[0008] 前文和后文所用的术语"抗药性"是微生物学领域技术人员已知的术语。抗药性 分枝杆菌是一种不再对至少一个先前有效药物敏感的分枝杆菌；其已发展出忍受至少一个 先前有效药物的抗生性攻击的能力。抗药性菌株可将此抵抗能力延续至其继代。该抗药性 可能是由于在细菌细胞中的随机基因突变所致，其改变对单一药物或不同药物的敏感性。
[0009] MDR结核病是一种抗药性结核病的特殊形式，是由于至少对异烟肼和利福平（它 们为目前两种最有效的抗-TB药物）有抗性（有或无对其它药物的抵抗性）的细菌所致。 因此，不论在先前或以后任何时候予以使用时，"抗药性"均包括多重抗药性。
[0010] 在防治TB流行中另一个因素是潜伏TB的问题。虽然有数十年的结核病（TB)防 治计划，仍有约20亿人被结核分支杆菌所感染（虽然无症状）。约10 %的这些个体在其生 命结束前有发展成具有活性TB的风险。全球TB流行是受到HIV患者被TB感染以及多重 抗药性TB菌株（MDR-TB)的增加所刺激。潜伏性TB的再活化是疾病发展的高危险因素，并 且造成了 HIV感染个体的32%的死亡率。为控制TB的流行，必需发现能杀死潜伏或潜在杆 菌的新药物。潜在的TB可通过数种因子，如通过使用免疫抑制剂（如抗生素抗肿瘤坏死因 子α或干扰素-γ)压抑宿主免疫力而再复发造成疾病。在HIV阳性患者的案例中，唯一 可用于潜伏性TB的预防性治疗为利福平、吡嗪酰胺的二至三个月疗法。治疗疗程的效力仍 不清楚，此外，治疗的长短在资源有限的环境下也是一项重要的限制。因此强烈需求确定新 药物，其可充作对荷有潜在TB杆菌的个体的化学预防剂。
[0011] 结核分支杆菌通过吸入进入健康的人体；它们是借着肺部的肺泡巨噬细胞而被吞 噬细胞所吞噬。这导致潜在的免疫反应和肉芽肿的形成，其是由被T细胞环绕的结核分支 杆菌所感染的巨噬细胞所组成。在6-8周之后，宿主免疫反应借着巨噬细胞所环绕的某些 细胞外杆菌、上皮细胞及周围淋巴组织层的坏疽以及似干酪物质的累积而导致被感染细胞 死亡。在健康人体的情况下，大部分的分枝杆菌在这些环境中被杀死，但小部分的杆菌仍存 活，且被认为以非复制、低代谢状态存在，而且可忍受像异烟肼的抗-TB药物的杀害。这些 杆菌可在经改变的生理环境下维持甚至到一个人的寿命时间，而不会显现任何疾病的临床 症状。然而，在10 %的这些案例中，这些潜伏的杆菌可再活化引起疾病。对这些续存细菌的 发生的一个假设是在人体损伤中的病理-生理环境，也就是氧张力减少、营养限制及酸性 pH。这些因素被假设为使这些细菌能显性地忍受主要的抗-分枝杆菌药物。
[0012] 除了 TB流行的管理以外，有对第一线抗生素的抗药性的新兴问题。一些重要实例 包括抗青霉素的肺炎链球菌（Streptococcus pneumoniae)、抗万古霉素的肠球菌、抗甲氧 西林（methicillin)的金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus)、多重抗药性的沙门氏 菌（salmonellae)〇
[0013] 抗生素抗药性的后果是严重的。由抗药性微生物引起的感染对治疗失去反应，造 成疾病的延长及更大的死亡危险。治疗失败还导致更长期的感染，其增加在社区中移动的 感染人数，并且因此使一般大众曝露于接触抗药性菌株感染的危险中。医院是全球抗微生 物剂抗药性问题的一个重要要素。高度易感染患者、广泛及延长抗微生物剂的使用和交叉 感染的组合，已造成高度抗药性细菌病原的感染。
[0014] 用抗微生物剂自行治疗是另一个助长抗药性的主要因素。自行治疗的抗微生物剂 可能是不必要的，通常是不当剂量的，或不含适宜的份量的活性药物。
[0015] 患者对所建议治疗的依从性是另一个主要问题。患者忘记服药、当其开始感觉变 好时中断其治疗、或无法负担整个疗程，因此创造一个微生物能适应而非被杀害的理想环 境。
[0016] 由于对多重抗生素的新兴抗药性，医师遭遇无有效治疗的感染。此类感染和发病 率、死亡率及财务成本使得增加全球健康照护系统的负担。
[0017] 因此，高度需求可治疗细菌感染的新颖化合物，特别是对分枝杆菌感染，包括抗药 性及潜在分枝杆菌感染，以及其它细菌感染，特别是由抗药性细菌菌株所引起的感染。
[0018] W02004/011436、W02005/070924、W02005/070430 及 W02005/075428 揭示某些具有 抗分枝杆菌（特别是抗药性结核分支杆菌）活性的取代的喹啉衍生物。W02005/117875揭 示具有抵抗抗药性分枝杆菌菌株活性的取代的喹啉衍生物。W02006/067048揭示具有抵抗 潜在结核病活性的取代的喹啉衍生物。这些取代的喹啉衍生物的一个特别化合物被叙述于 Science (2005)，307, 223-227中，且它的作用模式被揭示于TO2006/035051中。
[0019] 其它取代的喹啉类被揭示于US 5, 965, 572 (美国）中，用来治疗抗生素抗药性感 染，且在W000/34265中用来抑制细菌性微生物的生长。
[0020] 本发明的目的是提供新颖化合物，特别是取代的喹啉衍生物，其具有抑