一种直通法制备氨苄西林的工艺的利记博彩app
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种制备氨苄西林的工艺，具体地说是涉及一种直通法制备氨苄西林 的工艺，属于药品制备技术领域。
【背景技术】
[0002] 氨苄西林是一种重要的β-内酰胺类抗生素，抗菌谱广，对革兰氏阴性菌和阳性 菌都有抑制作用，对大肠杆菌、流感杆菌，沙门氏菌、志贺氏菌和一些变形杆菌的作用较强， 其广泛应用于临床。氨苄西林还可以合成半合成青霉素氨苄西林钠、美洛西林等。
[0003] 目前，氨苄西林的合成方法有化学法和酶法两种工艺。化学法的工艺流程如下：苯 甘氨酸邓钾盐与特戊酰氯混合后经混酐、缩合、水解、结晶等过程最终制得氨苄西林。其过 程涉及大量有机溶媒，不仅危害工人的身体健康，同时还对环境造成严重污染。酶法工艺的 流程如下：苯甘氨酸甲酯盐酸盐与6-ΑΡΑ在青霉素 G酰化酶的作用下合成氨苄西林，如专 利CN 103805672 A中公开了以苯甘氨酸衍生物和6-ΑΡΑ在酰化酶的作用下合成氨苄西林， 该工艺制备的氨苄西林转化率较高，杂质较少，大大降低了对工人的危害和环境的污染。但 是，该专利需要将苯甘氨酸甲酯盐酸盐分离、干燥等后序处理工序，因此成本较高。
【发明内容】
[0004] 本发明的目的是提供一种直通法制备氨苄西林的工艺，该工艺降低了成本，简化 了工序，提高了效率。
[0005] 为实现本发明的目的，发明人提供了以下技术方案。
[0006] 一种直通法制备氨苄西林的工艺，包括如下操作步骤：
[0007] (1)将左旋苯甘氨酸溶于无水甲醇，在冰水浴冷却下滴加氯化亚砜并搅拌，其中， 左旋苯甘氨酸、无水甲醇与氯化亚砜的摩尔比为1:10~14:1 ;滴加完毕氯化亚砜后，用 65°C水浴加热回流1. 5~2h，滴加氯化亚砜的速度在3~5mL/min ;当苯甘氨酸甲醋盐酸盐 纯度多97%时，停止反应，在温度55~65°C，真空度多0. 070Mp的条件下减压蒸馏将未反 应的甲醇蒸出，向得到的白色固体中加水至水溶解澄清后，用5~15%的氨水调pH2. 0~ 4. 0,即得左旋苯甘氨酸甲酯盐酸盐溶解液；
[0008] (2)将6-APA加水溶解并用5~15 %的氨水调pH到7. 5~8. 5至溶液澄清，与步 骤（1)所得的左旋苯甘氨酸甲酯盐酸盐、青霉素 G酰化酶一起投入反应器中，所述左旋苯甘 氨酸甲酯盐酸盐与6-APA的摩尔比为1. 05~1. 15 :1，所述青霉素 G酰化酶与6-APA的摩尔 比为1:1，所述青霉素 G酰化酶的酶活为彡110U/g，控制反应温度15~25°C，反应pH6. 1~ 6. 3,反应过程中检测6-APA残留，当6-APA残留小于5mmol/L时，停止反应；
[0009] (3)分离，并向氨苄西林匀浆中加25~35%盐酸调pHO. 7~1. 3使之完全溶解，再 向氨苄西林溶解液中加5~15%的氨水调pH4. 7~5. 3结晶，在温度为0~15°C下养晶， 过滤，洗绦，干燥，得氨节西林。
[0010] 优选的，上述一种直通法制备氨苄西林的工艺，包括如下操作步骤：
[0011] (1)将左旋苯甘氨酸溶于无水甲醇，在冰水浴冷却下滴加氯化亚砜并搅拌，其中， 左旋苯甘氨酸、无水甲醇与氯化亚砜的摩尔比为1:12:1 ;滴加完毕氯化亚砜后，用65°C水 浴加热回流I. 8h，滴加氯化亚砜的速度在4mL/min ;当苯甘氨酸甲酯盐酸盐纯度彡97%时， 停止反应，在温度60°C，真空度多0. 070Mp的条件下减压蒸馏将未反应的甲醇蒸出，向得到 的白色固体中加水至水溶解澄清后，用10%的氨水调PH3.0,即得左旋苯甘氨酸甲酯盐酸 盐溶解液；
[0012] (2)将6-APA加水溶解并用10%的氨水调pH到8. 0至溶液澄清，与步骤⑴所得 的左旋苯甘氨酸甲酯盐酸盐、青霉素 G酰化酶一起投入反应器中，所述左旋苯甘氨酸甲酯 盐酸盐与6-APA的摩尔比为I. 1 :1，控制反应温度20°C，反应pH6. 2,反应过程中检测6-APA 残留，当6-APA残留小于5mmol/L时，停止反应；
[0013] (3)分离，并向氨苄西林匀浆中加30%盐酸调pHl. 00使之完全溶解，再向氨苄西 林溶解液中加10%的氨水调pH5. 0结晶，在温度为8°C下养晶，过滤，洗涤，干燥，得氨苄西 林。
[0014] 本发明所述的直通法制备氨苄西林的工艺以苯甘氨酸为起始原料，最终合成氨苄 西林，与化学法和其他酶法相比，节省了苯甘氨酸甲酯盐酸盐后序烘干等步骤，使所得收率 明显增高，减少了固定资产的投资，尤为突出的是利用甲醇-氯化亚砜的方法合成左旋苯 甘氨酸甲酯盐酸盐的转化率高，一般可以达到97%以上，由于合成的苯甘氨酸甲酯盐酸盐 直接进入下一步反应，期间省去了污水的排放，使得环保问题得到了有效地解决。本发明还 降低了能源损耗、设备损耗，减少了成本，提高了效率，增加了利润，值得在生产上推广。
【附图说明】
[0015] 图1本发明所述直通法制备氨苄西林的工艺流程图。
【具体实施方式】
[0016] 下面结合具体实施例对本发明所述内容做进一步详细的说明。
[0017] 实施例1直通法制备氨苄西林
[0018] (1)将0. 4mol左旋苯甘氨酸溶于4. 8mol无水甲醇，在冰水浴冷却下滴加氯化亚砜 并搅拌，其中，左旋苯甘氨酸、无水甲醇与氯化亚砜的摩尔比为1:12:1 ;滴加完毕氯化亚砜 后，用65°C水浴加热回流I. 8h，滴加氯化亚砜的速度在4mL/min ;当苯甘氨酸甲酯盐酸盐纯 度多97%时，停止反应，在温度60°C，真空度多0. 070Mp的条件下减压蒸馏将未反应的甲醇 蒸出，向得到的白色固体中加水至水溶解澄清后，用10%的氨水调PH3. 0,即得左旋苯甘氨 酸甲酯盐酸盐溶解液；
[0019] (2)将0· 36m〇16-APA加水溶解并用10%的氨水调pH到8. 0至溶液澄清，与步骤 (1)所得的左旋苯甘氨酸甲酯盐酸盐、青霉素 G酰化酶一起投入反应器中，所述左旋苯甘氨 酸甲酯盐酸盐与6-APA的摩尔比为I. 1 :1，控制反应温度20°C，反应pH6.2,反应过程中检 测6-APA残留，当6-APA残留小于5mmol/L时，停止反应；
[0020] (3)分离，并向氨苄西林匀浆中加30%盐酸调PHLO使之完全溶解，再向氨苄西林 溶解液中加10%的氨水调pH5. 0结晶，在温度为8°C下养晶，过滤，洗涤，干燥，得氨苄西林， 6-APA的转化率为99. 62%，左旋苯甘氨酸甲酯盐酸盐的转化率为98. 00%。
[0021] 实施例2直通法制备氨苄西林
[0022] (1)将0. 4mol左旋苯甘氨酸溶于4. Omol无水甲醇，在冰水浴冷却下滴加氯化亚砜 并搅拌，其中，左旋苯甘氨酸、无水