取代的哌嗪化合物及其使用方法和用图
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物技术领域，具体设及用于治疗中枢神经系统功能障碍的取代的嗽 嗦化合物、组合物及其使用方法和用途。特别地，本发明所述的是可W作为5-哲色胺再摄 取抑制剂或/和5-HTia受体激动剂的嗽嗦化合物。
【背景技术】
[0002] 5-哲色胺，一种在大脑和神经系统中传递信号的神经递质，在中枢神经系统 (CN巧功能障碍中，尤其是焦虑、抑郁、侵略和冲动情绪中，扮演着重要的角色。括抗或激动 一定类型的5-哲色胺受体可W有效地调控中枢神经系统功能障碍。迄今为止，至少有14 种5-哲色胺受体被确认。该些受体可分为不同家族，分别记作5-HTi、5-HT2、5-HT3、5-HT4、 5-HTg、5-HTe和5-HT 7,而各族中的不同亚型则用a、b和C等区分。中枢神经的5-哲色胺神 经元位于脑干的中缝核，而5-HTia受体，一种G蛋白偶联受体，就广泛分布在能接受到源于 中缝核的5-哲色胺的区域，包括：额叶皮质、外侧隔、杏仁核、海马和下丘脑。在该些皮质边 缘区域，5-HTia位于突触后膜。与此同时，5-HT 1A受体也是中缝核上的突触前膜自身受体，能 够降低神经元的放电速率（即每动作电位释放5-哲色胺的数量），W及神经递质的合成，继 而降低投射区中5-哲色胺的活性。激活突触前膜的5-HTia受体可W抑制酪氨酸哲化酶的 合成和谷氨酸通道（产生于内侧前额叶皮质，指向中缝核）的活性，从而间接降低5-哲色 胺的输运（Jonathan Savitz, Irwin Lucki, Wayne C. Drevets. S-HT" receptor function in major depressive disorder. Prog Neurobiol. 2009, 88(1):17-31)。
[0003] 在所有与5-哲色胺功能障碍相关的适应症中，抑郁症是最重要的，因为据世界卫 生组织报道，抑郁症已成为人类第四大负担性疾病。预计到2020年，抑郁症的伤残调整寿命 年会跃居到所有疾病的第二位。炬 romet E, An 化 ade LH, Hwang I,et al., Cross-national epidemiology of DSM-IV major depressive episode. BMC Med. 2011,9:90)。
[0004] 历史上，情绪障碍的药物治疗始于20世纪50年代，包括S环类抗抑郁药（TCAs) 和单胺氧化酶抑制剂（MAOIs)，该些药物主要靠对神经递质（多己胺、去甲肾上腺素和5-哲 色胺）的阻断作用来发挥疗效。然而，对祀标的非选择性和不期望的副作用限制了它们的 使用。到20世纪80年代，5-哲色胺选择性再摄取抑制剂（SSRIs)的出现，改变了该种情状。 与TCAs相比，该类药物疗效相当，但副作用小，即使过量服用，产生的毒性也较小（Sarko J. Andidepressant, old and new. A review of their adverse effects and toxicity in overdose.血erg Med Clin No;rth Am, 2000 ; 18(4) :637-54)。
[0005] 传统的SSRIs治疗通过抑制5-哲色胺的再摄取和调节其转运来增加5-哲色胺 的含量。但使用SSRIs后，同样会激活突触前膜的5-HTia自身受体，导致5-哲色胺的释放 量减少，使突触间5-哲色胺的浓度降低。不过，随着服药时间的延长，SSRIs会导致5-HTia 自身受体脱敏，激活效应得到克制，从而发挥正常的调节作用。由此推断，对5-HTia自身 受体的激活效应是推迟SSRIs发挥药效的重要原因（Celada P, Puig M, Amargos-Bosch M, et al. , The therapeutic role of 5-HT" and 5-町4 receptors in depression. J Psychiatry Neurosci, 2004, 29(4) : 252-65)。因此，克服5-HTia自身受体括抗剂的负反馈 作用有增强和加快临床抗抑郁的前景。
[0006] 与SSRIS相比，5-HTia受体激动剂或部分激动剂直接作用于突触后的5-哲 色胺受体，W增加SSRI潜伏作用期中的5-哲色胺神经传递。化iger和WiIcox证明 了螺环酬和吉化隆是临床上有效的5-HTia部分激动剂（Feiger, A. Psycho地armacol. Bull. 1996, 32:659-65)。标准SSRI治疗中加入了螺环酬，在先前对抑郁的标准治疗无反应 的患者中引起显著的改善值imitriou, E. J. Clin. Psycho地armacol. , 1998, 18:465-9)。
[0007] 本发明提供了一些具有5-哲色胺选择性再摄取抑制剂和/或5-HTia受体激动剂 活性的新化合物，具备较好的临床应用前景。与已有的同类化合物相比，本发明的化合物具 有更好的药效、药代性质和/或毒理特性。 发明摘要
[000引 W下仅概括说明本发明的一些方面，并不局限于此。该些方面和其他部分在后面 有更完整的说明。本说明书中的所有参考文献通过整体引用于此。当本说明书的公开内容 与引用文献有差异时，W本说明书的公开内容为准。
[0009] 本发明提供一类新化合物，该化合物对5-哲色胺再摄取有选择性抑制作用和/或 对5-HTia受体有激动作用，可W用于制备治疗人类中枢神经系统（CN巧功能障碍，比如抑郁 症、焦虑症、双相障碍的药物。本发明还提供制备该类化合物的方法W及含有此类化合物的 药物组合物。
[0010] 一方面，本发明设及一种化合物，其为式（I)所示的化合物或式（I)所示化合物的 立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，
[0011]
【主权项】
1. 一种化合物，其为式（I)所示的化合物或式（I)所示化合物的立体异构体、互变异构 体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药， 其中：
X为式（Π )所示的结构：
其中，各键么和键分别独立地为-或=; 各U\U2、U3和U 4分别独立地为CR 2、N、-CR2R2a-或-NR2b-，或者U 1和U 2,或U3和U 4联合 成-CR2R2' -NR2b-、-O-或-S-的形式； V为CR2或N ; W 为-NR2b-、-0-或-S-; L 为-CR3R4-; r 为 3、4、5 或 6 ; q 为 1、2、3 或 4 ; Y为环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，前提条件是所述杂环基和杂芳基是以碳基与主体 分子相连，其中所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基独立任选地被一个或多个R5基团所取 代； 各R1独立地为H、D、F、C1、&、I、-CN、-N 3、-N02、-NRaRb、-0R。、烷基、烯基或炔基，其中所 述烷基、烯基和炔基独立任选地被一个或多个R6基团所取代； 各 R2、RlP R 2b分别独立地为 H、D、F、C1、&、I、-CN、-N 3、-N02、-NRaRb、-OR。、-S ( = 0) JT、-C ( = 0) Rc、-C ( = 0) 0RC、-C ( = 0) NRaRb、-S ( = 0) 2NRaRb、-OC ( = 0) Rc、-N (Ra) C ( = 0) f、烷基、烯基或炔基，其中所述烷基、烯基和炔基独立任选地被一个或多个R6基团所取代； 各R3和R 4分别独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-N 3、-NH2、-OH、烷基、烯基、炔基、烷氧 基、烷氨基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，或者R 3、R4,和与它们共同相连的碳原子一起，形 成碳环或杂环，其中所述烷基、條基、炔基、烷氧基、烧氣基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、 碳环和杂环独立任选地被一个或多个R 6基团所取代； 各 R5独立地为 H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-N3、-N0 2、-(Cq-C6亚烷基）-NRaR b、-(Cq-C6亚烧 基）-0R。、-(Cci-C6亚烷基）-S( = 0) J?。、-C( = 0)R。、-C( = 0)0R。、-C( = 0)NRaRb、-S(= 0)2NRaR b、-0C( = 0)ΙΤ、-N(Ra)C( = 0)ΙΤ、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基， 或者相邻环原子上的两个R5,和与它们分别相连的环原子一起，形成碳环、杂环、芳环或杂 芳环，其中所述-(Q 1-C6亚烷基）-NR aRb、_ (Ctl-C6亚烷基）-OR e、_ (Ctl-C6亚烷基）-S ( = 0) mRe、 烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、碳环、杂环、芳环和杂芳环独立任选地被一 个或多个R6基团所取代； 各R6独立地为F、Cl、Br、I、-CN、-N 3、-N02、-0H、-SH、-NH 2、烷基、卤代烷基、烷氧基、烧 硫基或烧氣基； 各1^和Rb分别独立地为H、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、-(C C1-C6亚烷基）-环烷 基、-(Ctl-C6亚烷基）-杂环基、-(C C1-C6亚烷基）-芳基或-(C C1-C6亚烷基）-杂芳基，或者R a、 Rb，和与它们共同相连的氮原子一起，形成杂环； 各R。独立地为H、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、-(C C1-C6亚烷基）-环烷基、-(C ^(^亚烷 基）-杂环基、-(Ctl-C6亚烷基）-芳基或-(C C1-C6亚烷基）-杂芳基；和 各m独立地为0、1或2。
2. 根据权利要求1所述的化合物，其中，各R 1独立地为H、D、F、Cl、Br、 1、-〇队，、-勵2、-，妒、-01^、(： 1-(：6烷基、(：2-(：6烯基或(：2-(： 6炔基，其中所述(：1-(：6烷基、(：2-(： 6 烯基和(：2-(：6炔基独立任选地被一个或多个R 6基团所取代。
3. 根据权利要求1所述的化合物，其中，X具有如式（II-I)所示的结构式： 其中，U4为CR2或N ;
P为1、2或3 ;和 W 为-NH-、-O-或-S-。
4. 根据权利要求1所述的化合物，其中，各R2、俨和R 2b分别独立地为H、D、F、Cl、Br、 I、-CN、-N3、-N02、-NRaRb、-0R c、-S( = 0)"^、-(：( = 0)Rc、-C( = 0)0Rc、-C( = 0)NRaRb、-S(= 0)2NRaRb、-0C( = 0)r、-N(Ra)C( = 烷基、C2-C6烯基或 C2-C6炔基，其中所述 C「C6 烷基、C2-C6烯基和C 2-(：6炔基独立任选地被一个或多个R 6基团所取代。
5. 根据权利要求1所述的化合物，其中，各R 3和R 4分别独立地为H、D、F、