三萜皂苷、其合成方法和用图
【专利说明】
[0001] 本申请是申请日为2009年4月8日，申请号为200980116830. 8,发明名称为"三 萜皂苷、其合成方法和用途"的申请的分案申请。
[0002] 相关申请案的夺叉引用
[0003] 本申请案依据35U.S.C. § 119(e)主张2008年4月8日申请的美国临时申请案 U.S.S.N. 61/043, 197的优先权，所述临时申请案的内容以引用的方式并入本文中。
[0004] 政府I持
[0005] 本发明是在美国政府支持下根据美国国立卫生研宄院（theNational InstitutesofHealth)所授予的批准号GM58833来进行。美国政府对本发明具有某些权 利。
技术领域
[0006] 本发明涉及三萜糖苷皂苷衍生的佐剂、其合成和其中间物。本发明也提供包含本 发明化合物的医药组合物和使用所述化合物或组合物治疗传染性疾病和癌症的方法。
【背景技术】
[0007] 皂苷是作为类固醇和三萜的次级代谢产物产生的糖苷化合物。其广泛地分布在植 物物种和一些海洋无脊椎动物中。皂苷的化学结构赋予广泛的药理学和生物活性，包括一 些有效力且效力大的免疫活性。来自南美阜皮树（QuillajasaponariaMolinatree)的 树皮的半纯化皂苷提取物（皂树皂苷（Quillajasaponin))显示值得注意的免疫佐剂活性。 因为发现皂树皂苷是至少一百种在结构上相关的皂苷糖苷的混合物，所以如果不加限制， 其分开和分离常常是困难的。
[0008] 这些提取物中最具活性的部分被命名为QS-21，已发现其包括两种主要的异构三 萜糖苷皂苷的混合物，各皂苷皆并有皂树酸三萜核心，每一侧都侧接复杂的寡糖和立体化 学上丰富的糖基化脂肪酰基链。在许多最近的和正在进行的疫苗临床试验（黑色素瘤、乳 癌、小细胞肺癌、前列腺癌、HIV-1、疟疾）中，QS-21的效力和其有利的毒性概况已使其成为 一种有望用于免疫反应增强和减低剂量的新佐剂。然而，QS-21的耐受剂量不超过100yg， 如果超过100yg将会出现显著的局部和全身性副作用。
[0009] 从皂树皂苷提取物获得纯物质的困难会阻碍获得其它有效力的皂树皂苷。此外， 许多皂树皂苷的结构身份仍然只是推测而已。具有有效的佐剂活性和低毒性的新皂树皂苷 和相关类似物的发现向化学合成和医药领域提出挑战。
【发明内容】
[0010] 本发明涵盖如下认识：QS-21作为佐剂的临床使用会因在较高剂量下的毒性而受 限，并且相关皂树皂苷QS-7很难以纯形式分离。另外，合成获得QS-21、QS-7和其它三萜糖 苷皂苷受到其结构复杂性阻碍。本发明提供作为QS-21和QS-7的类似物的化合物。
[0011] 一方面，本发明提供式I化合物：
【主权项】
1. 一种式X化合物，
或其医药学上可接受的盐，其中：
其中： a、b和c每次出现时都独立地为0、1或2 ; d为1-5的整数，其中每个d框入的结构可为相同或不同的；其限制条件为所述d框入 的结构表示呋喃糖或吡喃糖部分，且b与c的和为1或2 ; R°为氢、选自由以下组成的群组的氧保护基：烷基醚、苄醚、硅烷基醚、缩醛、缩酮、酯、 氨基甲酸酯和碳酸酯；或选自由以下组成的群组的任选取代的部分：酰基、Ciici脂族基、c16 杂脂族基、6-10元芳基、芳基烷基、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂 芳基、具有1-2个独立地选自由氮、氧和硫组成的群组的杂原子的4-7元杂环基； Ra、Rb、Re和Rd每次出现时都独立地为氢、卤素、OH、OR、ORx、NR2、NHCOR、或选自以下的 任选取代的基团：酰基、Cpltl脂族基、CH杂脂族基、6-10元芳基、芳基烷基、具有1-4个独立 地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基、具有1-2个独立地选自由氮、氧和硫组成的群 组的杂原子的4-7元杂环基； R2为氢、卤素、OH、OR、OC(O)R4、OC(O)OR4、OC(O)NHR4、OC(O)NRR4、OC(O)SR4、NHC(O)R4、NRC(0)R4、NHC(0)OR4、NHC(0)NHR4、NHC(0)NRR4、N(R4) 2、NHR4、NRR4、N3、或选自以下的任选取 代的基团：Cpltl脂族基、CH杂脂族基、6-10元芳基、芳基烷基、具有1-4个独立地选自由氮、 氧和硫组成的群组的杂原子的5-10元杂芳基、具有1-2个独立地选自由氮、氧和硫组成的 群组的杂原子的4-7元杂环基； R3为氢、卤素、CH2OA或选自由以下组成的群组的任选取代的基团：酰基、Cpltl脂族基、CV6杂脂族基、6-10元芳基、芳基烷基、具有1-4个独立地选自由氮、氧和硫组成的群组的杂 原子的5-10元杂芳基、具有1-2个独立地选自由氮、氧和硫组成的群组的杂原子的4-7元 杂环基；其限制条件为R3不为甲基；
T为共价键或二价Cp26饱和或不饱和的直链或支链脂族链或杂脂族链；且 Rz为氢、卤素、-OR、-ORx、-OR1、-SR、-NR2、-NC(0) 0R、或选自以下的任选取代的基团：酰 基、芳基烷基、杂芳基烷基、CV6脂族基、6-10元芳基、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂 原子的5-10元杂芳基、具有1-2个独立地选自由氮、氧和硫组成的群组的杂原子的4-7元 杂环基；或 同一氮原子上的两个R4连同所述氮一起形成具有1-2个独立地选自由氮、氧和硫组成 的群组的杂原子的4-7元杂环； Rx每次出现时都独立地为氢或选自由以下组成的群组的氧保护基：烷基醚、苄醚、硅烷 基醚、缩醛、缩酮、酯、氨基甲酸酯和碳酸酯； Ry为-0H、-0R、或羧基保护基，其中所述羧基保护基当连同其所连接的羰基时为酯、酰 胺或酰肼； Ri"每次出现时都独立地为选自以下的任选取代的基团：6-10元芳基、Cp6脂族基、或具 有1-2个独立地选自由氮、氧和硫组成的群组的杂原子的CV6杂脂族基；或 两个R5" -起形成具有1-2个独立地选自由氮、氧和硫组成的群组的杂原子的5-7元杂 环； R每次出现时都独立地为氢、选自以下的任选取代的基团：酰基、芳基烷基、6-10元芳 基、CV12脂族基、或具有1-2个独立地选自由氮、氧和硫组成的群组的杂原子的Ci_12杂脂族 基；或： 同一氮原子上的两个R连同所述氮一起形成具有1-2个独立地选自由氮、氧和硫组成 的群组的杂原子的4-7元杂环。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中Z为具有以下结构的碳水化合物结构域：
3. 根据权利要求2所述的化合物，其中R1每次出现时都独立地为氢或具有以下结构的 碳水化合物结构域：
4. 根据权利要求3所述的化合物，其中R1每次出现时都独立地选自由以下组成的群 组：
其中R5和R6独立地为氢、选自由以下组成的群组的任选取代的基团：酰基、CHtl脂