谷胱甘肽的结晶及其制造方法
【专利说明】
[0001] 本申请是申请日为2007年10月16日、申请号为200780038460. 1、发明名称为"谷 胱甘肽的结晶及其制造方法"的发明专利申请的分案申请。
技术领域
[0002] 本发明涉及谷胱甘肽的结晶、含有该结晶的片剂以及该结晶的制造方法。
【背景技术】
[0003] 已知谷胱甘肽（Y-L-谷氨酰基-L-半胱氨酸-甘氨酸）是广泛存在于生物内的 物质，除了作为辅酶以外，在肝脏中还具有解毒作用。因此，谷胱甘肽广泛地用作药品、健康 食品和化妆品等的产品、原料或中间体。
[0004] 作为口服摄取谷胱甘肽时的剂型可以考虑片剂、颗粒和液体剂型，但是出于容易 摄取考虑，优选液体剂型，片剂由于携带性优异、容易定量而且服用时不会产生气味，所以 是一种优选的剂型。
[0005] 在制造含有谷胱甘肽的液体剂型时，从制造工序的作业性和液体剂型中的成分均 匀性的观点出发，需要流动性好而且对水溶液的溶解性良好的谷胱甘肽粉末。
[0006] 在制造含有谷胱甘肽的片剂时，从制造工序的作业性以及片剂内部成分的均匀性 的观点出发，原料中使用的谷胱甘肽粉末需要有良好的流动性，特别是在制造含有高含量 的谷胱甘肽的片剂时，需要流动性以及高的压缩成型性。在流动性差时，可能无法制造片 剂。另外，通常已知的是：为了仅提高流动性，而使用粒径大的粉末作为原料时，可能会产生 破裂、缺口、压盖等制片障碍，或者难以获得具有高制片硬度的片剂。
[0007] 另外，谷胱甘肽的粉末从吸湿性和安全性等方面出发，优选的并不是非结晶的无 定型，而是结晶性粉末，进一步的，从运输的容易性和成本方面出发，希望是比容积小的谷 胱甘肽。
[0008] 作为谷胱甘肽的制造方法已知的包括使用酵母等微生物的发酵法以及酶法（非 专利文献1)等。通过这些方法得到的含有谷胱甘肽的培养物或者反应液获得的谷胱甘肽 的结晶也有销售，但是在流动性、充填性、成片性和易溶性等方面还有困难，所以还需要进 一步被改善的谷胱甘肽的结晶，但是到目前为止都没有流动性、填充性、成片性以及易溶性 优异的谷胱甘肽的结晶以及该结晶的制造方法。
[0009] 专利文献1 :特开昭60-105499号公报
[0010] 非专利文献 1 :Appl. Microbiol. Biotechnol.，66, 233 (2004)
【发明内容】
[0011] 发明所要解决的问题
[0012] 本发明的目的在于提供流动性、填充性、成片性以及易溶性优异的谷胱甘肽的结 晶及其制造方法。
[0013] 解决问题采用的方法
[0014] 本发明涉及下述⑴~（6)。
[0015] (1) -种谷胱甘肽的结晶，该结晶的平均宽是7~40 ym，而且平均粒径为10~ 60 u m〇
[0016] (2)上述⑴的谷胱甘肽的结晶，其中休止角为53度以下。
[0017] (3)上述⑴或⑵的谷胱甘肽的结晶，其中粗比容积为5. 0cm3/g以下。
[0018] (4)上述⑴~（3)任一项的结晶，其中谷胱甘肽的结晶为a结晶。
[0019] (5)含有上述⑴~⑷任一项的谷胱甘肽的结晶的片剂。
[0020] (6)上述⑴~⑷任一项的谷胱甘肽的结晶的制造方法，其包括：在溶解了谷胱 甘肽的水溶液中，添加谷胱甘肽的结晶作为晶种，搅拌5小时以上，在该水溶液中析出谷胱 甘肽晶体，从该水溶液收集谷胱甘肽的结晶。
[0021] 发明效果
[0022] 根据本发明，提供工业有用的流动性、填充性、成片性以及易溶性优异的谷胱甘肽 的结晶、含有该结晶的片剂以及该结晶的制造方法。
【具体实施方式】
[0023] 1.本发明的谷胱甘肽的结晶
[0024] 结晶的形状可以以结晶的纵向"长"（L)和横向"宽"（D)的比（L/D)表示。即使 是具有相同的L/D的结晶，当比较针状结晶和柱状结晶的宽时，柱状结晶的宽方向有较大 的意义。
[0025] 作为本发明的谷胱甘肽的结晶可以列举出平均宽为7~40 ym，优选为15~ 40 y m，更优选为20~40 y m，进一步优选为25~30 y m，且平均粒径为10~60 y m，优选为 20~60 y m，更优选为30~60 y m，进一步优选为40~55 y m的结晶。
[0026] 平均宽小于7 ym、特别是5 ym以下，且平均粒径小于10 ym的谷胱甘肽的结晶流 动性差，在使用压片机将含有高含量的谷胱甘肽的片剂，例如含有30重量％以上的片剂压 缩成型时，具有难以均匀地填充到研钵中，从而难以压片等问题。
[0027] 另外，作为本发明的谷胱甘肽的结晶可以列举出平均宽为7~40 ym，且平均粒径 为10~60 ym，以及其休止角为53度以下，优选为52度以下，更优选为51度以下，进一步 优选为50度以下的结晶。休止角大于53度的谷胱甘肽的结晶在从漏斗中排出时，漏斗底 部的倾斜角必须大于53度，无法完全从漏斗底部排出，所以受到装置的限定，操作复杂。
[0028] 此外，作为本发明的谷胱甘肽的结晶可以列举出平均宽为7~40 ym，且平均粒 径为10~60 ym，以及粗比容积为5. 0cm3/g以下，优选为2. 0cm3/g~5. 0cm3/g，更优选为 3. 0cm3/g~5. 0cm3/g的结晶。粗比容积为5. 0cm3/g的结晶由于填充性优异，与粗比容积大 于5. 0cm3/g的结晶相比，各种加工时的操作容易，而且在运输方面成本也低。
[0029] 此外，作为本发明的谷胱甘肽的结晶可以列举出平均宽为7~40 ym，且平均粒径 为10~60 ym，以及对水的溶解性优异的结晶。
[0030] 作为对水的溶解性优异的结晶，可以列举出在将12g谷胱甘肽的结晶投入保持在 37°C的200ml去离子水中，以120rpm速度搅拌时，从投入时到结晶完全溶解的时间为100 秒以内，优选为80秒以内，更优选为70秒以内，进一步优选为68秒以内，特别优选为65秒 以内的谷胱甘肽的结晶。
[0031] 本发明的谷胱甘肽的结晶可以是包含a结晶和0结晶等多种晶型的结晶性粉 末，作为谷胱甘肽的结晶优选为a结晶，作为结晶性粉末可以列举出a结晶占总谷胱甘肽 的比例为95%以上，优选为97%以上，更优选为98%以上，进一步优选为99%以上，特别优 选为99. 5%以上，最优选为99. 9%以上的结晶性粉末。
[0032] 2.含本发明的谷胱甘肽的片剂
[0033] 作为含本发明的谷胱甘肽的结晶的片剂可以列举出通过将上述本发明的谷胱甘 肽的结晶、赋形剂、润滑剂等粉末混合后压缩成型等得到的片剂。
[0034] 所述的本发明的片剂是普通片、包衣片、缓释片、口腔内快速崩解片、口腔片、咀嚼 片等，以本发明的谷胱甘肽的结晶为主成分，除此以外，还可以含有普通的营养食品或药品 中常用的赋形剂、崩解剂等。另外，还可以根据需要进一步含有黏合剂、润滑剂以及其它添 加成分等。片剂中，谷胱甘肽占据的比例优选为约10~95重量％，更优选为约20~80重 量％，进一步优选为约30~60重量％。
[0035] 作为赋形剂可以列举出例如糖类（单糖类、二糖类、多糖类）、糖醇等，优选地列举 出单糖类、二糖类、糖醇。片剂中，赋形剂占据的比例优选为约10~90重量％，更优选为约 15~60重量％，进一步优选为约20~40重量％。
[0036] 作为单糖类或二糖类可以列举出例如乳糖、蔗糖、麦芽糖、海藻糖等。作为糖醇， 可以列举出例如甘露醇、还原麦芽饴糖，、还原性帕拉金糖、麦芽糖醇、麦芽醇、乳糖醇、木糖 醇、山梨糖醇、赤藓糖醇等。单糖类、二糖类或糖醇可以根据氧化型谷胱甘肽含量等任意选 择1种或2种以上的组合。
[0037]另外，作为赋形剂的多糖类优选为环糊精、结晶纤维素等，特别是为口腔快速 崩解片剂的剂型时，优选环糊精。
[0038] 作为崩解剂可以列举出例如玉米淀粉、马铃薯淀粉、羧甲基纤维素、羧甲基纤维 素钙、羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯基吡咯烷酮、交联羟甲基纤维素钠（crosscarmellose sodium)、淀粉乙醇酸钠等，优选列举出羧甲基纤维素钙或淀粉乙醇酸钠。片剂中，崩解剂 占据的比例优选为0. 5~20重量％，更优选为0. 5~5重量％，进一步优选为0. 5~2重 量％。
[0039] 作为黏合剂可以列举出甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷 酮、多色霉素、丙烯酸类高分子、聚乙烯醇、明胶、琼脂、阿拉伯胶、阿拉伯胶粉末、苍耳烷胶、 黄芪树胶、瓜尔胶、茱萸烷胶、刺槐豆胶、部分a化淀粉、聚乙烯醇（macrogol)等。片剂中， 黏合剂占据的比例优选为〇. 5~5重量％，优选为0. 5~5重量％，更优选为0. 5~3重 量％，进一步优选为0. 5~2重量％。
[0040] 作为润滑剂，可以列举出例如蔗糖脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯、硬脂酸镁、硬脂酸钙、 富马酸十八烷基酯钠、滑石、月桂基硫酸钠、轻质硅酸酐、含水二氧化硅等。片剂中，润滑剂 占据的比例优选为0. 05~10重量％