磷酸二酯酶10a型的抑制剂化合物的利记博彩app
【技术领域】
[0001] 本发明涉及作为磷酸二酯酶10A型的抑制剂的化合物和其用于制造药物的用途， 且因此这些化合物适用于治疗或控制选自神经病症和精神病症的医学疾病，适用于改善与 这些疾病有关的症状和适用于降低这些疾病的风险。
【背景技术】
[0002] 磷酸二酯酶10A型（下文称为PDE10A)为一种双-受质磷酸二酯酶，该酶可 以将cAMP转化为AMP和将cGMP转化为GMP。TOE10A在哺乳动物脑中高度显著。在大 鼠以及其它哺乳动物物种中，TOEIOA和TOE10A的mRNA在纹状体复合体（尾核、伏隔核 (nucleusaccumbens)和嗅结节）的GABA激导性中型多刺投影神经元（MSNs)中高度富 集，在该纹状体复合体中是通过TOE10A对cAMP和cGMP信号传导级联的作用来调节输 出（参见例如C.J.Schmidt等人，TheJournalofPharmacologyandExperimental Therapeutics325(2008)681-690,A.Nishi,TheJournalofNeuroscience2008, 28, 10450-10471)。
[0003]MSNs表达两种功能性类别的神经元：表达D1多巴胺受体的D1类和表达D2多巴 胺受体的D2类。D1类神经元为"直接"纹状体输出路径的一部分，其广泛地用以促进行为 反应。D2类神经元为"间接"纹状体输出路径的一部分，其用以抑制与由"直接"路径所促 进的行为反应竞争的行为反应。TOEIOA对这些神经元的树突状区室中的cAMP和/或cGMP 信号传导的调节可能涉及到将皮质/丘脑输入至MSN进行过滤。此外，PDE10A可能涉及到 调节黑质和苍白球中的GABA释放（Seeger,T.F.等人，BrainResearch, 2003，985，1 13-126)。TOEIOA的抑制会引起纹状体活化和行为抑制，例如受抑制的运动力、条件性回避 反应（CAR)的抑制和大鼠听觉门控模型中的活性，这表明磷酸二酯酶10A型的抑制剂代表 了一类新型的抗精神病药剂。
[0004] 围绕TOEIOA的生理学作用和TOE10A抑制剂的治疗效用所作的假设部分是起源 于使用S栗喊（papaverine)的研究（J.A.Siuciak等人，Psychopharmacology2008， 197 (1) 115-126)，罂栗碱为第一个用于此目标的经广泛分析的药理学工具化合物。PDE10A 抑制剂罂栗碱显示在若干抗精神病模型中具有活性。罂粟碱会增强〇2受体拮抗剂卤代 哌陡醇（haloperidol)在大鼠中的僵直效应（catalepticeffect),但其本身不会引起 僵直症（W0 03/093499)。罂粟碱能减轻在大鼠中由PCP诱发的多动性，而对安非他命 (amphetamine)-诱发的多动性的减轻作用则不显著（W0 03/093499)。从理论上考虑，这 些模型暗示了TOEIOA抑制作用具有所预期的典型抗精神病潜能。然而，罂粟碱在全身性 给予后，因相对效能较差和选择性较差和暴露半衰期极短而在这方面具有显著局限性。已 发现roElOA的抑制可逆转大鼠中的亚慢性PCP-诱发的注意力定势-转移（attentional set-shifting)方面的缺陷，表明TOEIOA抑制剂可能缓解与精神分裂症有关的认知缺陷 (Rodefer等人，Eur.J.Neurosci.，4(2005) 1070-1076)。
[0005] 具有改良的效能、选择性和药物动力学性质的新的一类TOEIOA抑制剂的发现提 供了进一步探索roElOA的生理学和抑制此酶的潜在治疗效用的机会。该类新型抑制剂 以MP-10(PF-2545920 :2-{4-[1-甲基吡啶-4-基-1-H-吡唑-3-3-基]苯氧基甲基}-喹 啉）和TP-10(即2-{4_[吡啶-4-基-l-(2,2,2-三氟乙基吡唑-3-3-基]苯氧 基甲基}_喹啉）为例。这些化合物提供一种治疗精神分裂症的治疗方法（参见C.J. Schmidt等人，同前文献；S.M.Grauer等人，JournalofPharmacologyandExperimental Therapeutics,fastforwardDOI10.1124JPET109.155994)。精神分裂症的啮齿动物 模型中的阳性信号包括：减弱条件性回避反应（CAR)、抑制因安非他命-诱发的多巴胺释放 或苯环利定（phencyclidine(PCP))介导的NMDA受体阻断所引起的多动性、减弱因药物学 引起的社会或物体识别力受损、和拮抗阿朴吗啡（apomorphine)-诱发的攀爬症状。综合而 言，这些数据推测与精神分裂症有关的所有3个症状集组（阳性症状、阴性症状和认知功能 障碍）的广泛性抑制（参见C.J.Schmidt等人，同前文献；S.M.Grauer等人，同前文献）。
[0006] 除精神分裂症以外，选择性PDE10抑制剂也可具有治疗亨廷顿氏 症（Huntington，sdisease)的潜能（S.H.Francis等人，Physiol.Rev.， 91(2011)651-690)，且其可作为物质滥用病症的一种治疗性选择（F.Sotty等人，J. Neurochem.，109(2009)766-775)。此外，已表明TOE10A抑制剂可适用于治疗肥胖症和 非-胰岛素依赖性糖尿病（参见例如W0 2005/120514、W0 2005/012485、Cantin等人， Bioorganic&MedicinalChemistryLetters17 (2007),2869-2873)〇
[0007] 总之，PDE10A的抑制剂提供有前景的治疗方法，用来治疗或预防神经和精神病症， 具体地说为精神分裂症和相关疾病，包括与精神分裂症有关的症状，例如认知功能障碍。
[0008] 在该领域中已描述了若干类型的可作为roElOA的抑制剂的化合物，最新的化合 物组为： 咪唑并[1，5-a]吡啶并[3, 2-e]哒嗪类化合物和结构相关的三环咪唑并[1，5-a]哒嗪 类化合物，参见W0 2007/137819、W0 2007/137820、W0 2009/068246、W0 2009/068320、W0 2009/070583、TO2009/070584、TO2010/054260 和TO2011008597; 4_取代的酞嗪类化合物和喹唑啉类化合物，W0 2007/085954、W0 2007/022280、TO2007/096743、TO2007/103370、TO2008/020302、TO2008/006372和TO2009/036766; 4_ 取代的噌唑啉类化合物（cinnazolines)，参见W0 2006/028957、W0 2007/098169、TO2007/098214、TO2007/103554、TO2009/025823 和TO2009/025839; 异喹啉类化合物和异喹啉酮类化合物，参见W0 2007/100880和W0 2009/029214;MP10 和MP10 类似化合物，US2007/0155779、W0 2008/001182 和W0 2008/004117;和 苯并二氮杂罩类化合物，参见W0 2007/082546。
[0009]为进一步回顾，还可参见T.Chappie等人，CurrentOpinioninDrugDiscovery &Development12(4)，（2009)458-467 和其中所引用的文献。
[0010] 虽然已知现有技术中的一些化合物以具有低于50nM的IC5Q值有效抑制TOE10A， 但仍持续需要可抑制roElOA的化合物。具体地说，持续需要具有以下特征之一的化合物： i. 选择性抑制roElOA，具体地说，相对于对其他磷酸二酯酶（例如roE2、TOE3或PDE4)的抑制； ii. 代谢稳定性，具体地说，是来自各种物种（例如大鼠或人类）的肝脏微粒体、人类 细胞（例如肝细胞）中（例如）于活体外所测量的微粒体稳定性； iii.不抑制或仅低度抑制细胞色素P450(CYP)酶：细胞色素P450(CYP)为一个具有酶 活性的血红素蛋白（氧化酶）的超级家族的名称。这些对于降解(代谢)哺乳动物生物体中 的外来物质（例如药物或外源性物质）也特别重要。人体中CYP的类型和亚型的主要代表 为：CYP1A2、CYP2C9、CYP2D6和CYP3A4。如果CYP3A4抑制剂（例如葡萄柚汁、西咪替 丁（cimetidine)、红霉素）作为可以被此酶系统降解的医药物质同时使用，且因此竞争该 酶上的相同结合位点，则其降解作用可能减慢，且所给予的医药物质的效果和副作用因此 可能会令人不满意地增强； iv?适当的在水中的溶解性（以mg/ml计）； v?适当的药物动力学（本发明化合物在血浆或组织（例如脑）中的浓度的时 间过程）。药物动力学可用以下参数描述：半衰期、分布体积（1 ?kg，、血浆清除率 (1 ? 1T1 ?kg，、AUC(曲线下面积）、浓度-时间曲线下面积（ng?h?r1)、口服生物利用度 (在口服给药后的AUC与在静脉内给药后的AUC的经剂量校正的比率）、所谓的脑-血浆比 率（脑组织中的AUC与血浆中的AUC的比率）； vi. 不会阻断或仅低度阻断hERG通道：阻断hERG通道的化合物可能会导致QT间 隔延长，且因此引起严重的心律紊乱（例如所谓的"多形性心室心动过速（torsadede pointes) "）。化合物阻断hERG通道的潜能可借助文献中所述使用放射性标记的多非利特 (dofetilide)的置换分析加以测定（G.J.Diaz等人，JournalofPharmacologicaland ToxicologicalMethods, 50(2004)，187-199)。此多非利特分析中较小的IC5Q意谓着有 效hERG阻断的可能性较大。另外，hERG通道的阻断可通过利用所谓的全细胞膜片钳技术 (whole-cellpatchclamping)对用hERG通道转染的细胞进行电生理学实验加以测量（G. J.Diaz等人，JournalofPharmacologicalandToxicologicalMethods, 50(2004)， 187-199)。 vii. 脑中游离分数较高，即与蛋白质结合的化合物的分数应该较低。 viii. 亲脂性较低。
[0011] 一些三环化合物是市场上可买到的，即 7, 8-二甲氧基-3-苯甲酰基-1-甲基-3H-2, 3, 4, 5-四氮杂环戊二烯并[a]萘， 7, 8-二甲氧基_3_苄基-1-甲基-3H-2, 3, 4, 5-四氮杂环戊二烯并[a]萘， 7, 8-二甲氧基-1，3-二苯基-3H-2, 3, 4, 5-四氮杂环戊二烯并[a]萘， 7, 8-二甲氧基-1-甲基-3H-2, 3, 4, 5-四氮杂环戊二烯并[a]萘， 7, 8-二甲氧基-1-乙基-3H-2, 3, 4, 5-四氮杂环戊二烯并[a]萘， 7, 8-二甲氧基-1-苯基-3H-2, 3, 4, 5-四氮杂环戊二烯并[a]萘， 7, 8-二甲氧基-1-苄基-3H-2, 3, 4, 5-四氮杂环戊二烯并[a]萘，和 甲氧基_1_甲基_3H_2, 3, 4, 5-四氮杂环戊二烯并[a]萘。
[0012] 7, 8-