取代的杂芳基化合物及其组合物和用图
【专利说明】取代的杂芳基化合物及其组合物和用途 发明领域
[0001] 本发明属于药物领域，具体涉及一类作为激酶活性抑制剂的新的杂芳基化合物及 其盐、制备它们的方法、包含所述化合物的药物组合物W及所述化合物及其药物组合物在 制备治疗多种不同疾病药物中的应用。更具体地说，本发明所述的化合物可W作为JAK激 酶家族（包括JAK1、JAK2、JAK3和TYK2)的活性或功能的抑制剂。
[0002] 发明背景
[0003] 细胞因子为低分子量的多肤或糖蛋白，其实质上刺激各种细胞类型的生物学反 应。细胞因子不仅对正常细胞分化、增殖、激活和免疫调节起着至关重要的作用，也可刺激 恶性细胞的生长，引发免疫介导的疾病。免疫调节细胞因子的主要类型，包含大约60个成 员，使用I型和II型细胞因子受体。药学上祀向该些细胞因子和细胞因子受体可用于治 疗免疫相关疾病、皮肤病、骨髓增生性疾病、癌症、及其它疾病。（O'Sullivan et al.，Mol. Immunol, 2007, 44:2497 ；Murray J. , Immunol. , 2007, 178:2623)
[0004] 随着分子生物学的进步，现在可清楚地知道大量的细胞因子控制着造血干细胞的 生长和分化，并协调着免疫应答的各个方面。与I型和II型细胞因子受体结合的细胞因子 家族包括白介素，干扰素，集落刺激因子，和常见激素如促红细胞生成素、催乳素和生长激 素。细胞因子与它的细胞表面受体结合启动细胞内的信号级联，将细胞外信号传导至细胞 核，最终导致基因表达的改变。该通路涉及蛋白酪氨酸激酶中的化nus激酶家族（JAKs)和 信号转导与转录活化因子（STATs)。（"Jakinibs:A New Class of Kinase Inhibitors in Cancer and Autoimmune Disease. "Curr Opin Pharmacol. 2012August ; 12 (4):464 - 470)
[0005] Janus激酶（JAK)是一个细胞内的非受体型酪氨酸激酶家族，通过转JAK-STAT通 路，转导细胞因子介导的信号。JAK家族在细胞因子依赖的增殖调节和涉及免疫应答的细胞 功能中发挥着重要的作用。细胞因子与它们的受体结合，引起受体二聚，该样能促使JAKs 相互磯酸化，也能促使细胞因子受体内特异性酪氨酸基序磯酸化。识别该些磯酸化基序的 STATs被聚集到受体上，然后在JAK依赖的酪氨酸磯酸化过程中被活化。由于活化，STATs 与受体解离，二聚，并移位到细胞核，与特定的DM位点结合，并改变转录。
[0006] 目前，存在四种已知的哺乳动物JAK家族成员：JAK1 (Janus激酶-1)，JAK2 (Janus 激酶-2)，JAK3 (Janus激酶，白细胞JAKL 山-JAK和Janus激酶-3)和TYK2 (蛋白酪氨酸激 酶2)。JAK1，JAK2和TYK2是泛表达的，而JAK3被报道优先在自然杀伤（NK)细胞中表达， 而不在其它的 T 细胞中表达（"Biology and si即ificance of the JAK/STAT si即aling pathways. "Growth I^actors, April 2012 ;30(2) :88)。
[0007] JAKl对某些I型和II型细胞因子的信号转导是必要的。它与I型细胞因子受体 的Y公共链（Y C)相互作用，诱导IL-2受体家族，IL-4受体家族，gpl30受体家族发出信 号。它对I型（IFN-a/目）和II型（IFN-Y)干扰素的信号，W及通过II型细胞因子受体 的IL-10家族成员的信号转导也很重要。遗传和生物学研究显示，JAK1在功能上和生理上 与I型干扰素（例如，IFNalpha)、II型干扰素（例如，IFNgamma)、IL-2和IL-6细胞因子 受体复合物相关。更进一步地，对来源于JAK1敲除小鼠的组织的表征证明了该激酶在IFN， 比-10，比-2/比-4和比-6通路中的关键作用。
[0008] 癌症细胞中的JAK1表达能促使个体细胞萎缩，潜在地使它们逃离肿瘤，转移 至身体的其他部位。通过JAK1转导信号的细胞因子，其水平的提高牵涉到大量的免疫 和炎症疾病。JAK1或JAK家族激酶抑制剂可用于调节或治疗该些疾病化isseleva et al., 2002, Gene 285:1-24 ;Levy et al., 2005,化1:. Rev. Mol. Cell Biol. 3:651-662)。革己向 IL-6通路的人源单克隆抗体（巧珠单抗Tocilizumab)被欧盟委员会批准用于治疗中度至 重度类风湿性关节炎（Scheinecker et al., 2009,化1:. Rev. Drug Discov. 8:273-274)。
[0009] JAK2与II型细胞因子受体家族（例如干扰素受体）、GM-CSF受体家族、甜130受 体家族成员的信号转导有关联。JAK2信号在催乳素受体的下游被激活。研究表明在骨髓 增生性疾病例如真性红细胞增多症、原发性血小板增多症和特发性骨髓纤维化等疾病中， 普遍存在获得性激活的JAK2突变（JAK2V617F)。突变的JAK2蛋白能够在没有细胞因子刺 激的情况下活化下游信号，导致自发增长和/或对细胞因子的超敏反应，其被认为对该些 疾病的过程起着促进的作用。导致JAK2功能失调的更多突变或易位可见于对其他恶性肿 瘤的描述中（比le J.N. and Gilliland D.G.,Qirr.0pin. Genet. Dev. ,2007, 17:8 ;Sayy址 J. and Sayeski P.P.，Curr. Oncol. Rep. ,2009, 11:117)。JAK2 抑制剂已经被描述为对增 殖性疾病有作用（Santos et al, Blood, 2010, 115:1131 ;Barosi G. and Rosti V.,Qirr. Opin.Hematol,2009, 16:129,Atallah E.and Versotvsek S. , Exp.Rev.Anticancer Ther.2009, 9:663)〇
[0010] JAK3仅与存在于比-2、比-4、比-7、比-9、比-15和比-21细胞因子受体复合物 中的公共Y细胞因子受体链相关。JAK3主要在免疫细胞中表达，并通过白介素受体的酪 氨酸磯酸化活化，转导信号。由于JAK3多限于在造血干细胞表达，相对于其他JAKs，它 在细胞因子信号转导中的作用更加严格。JAK3的突变会导致重症联合免疫缺陷（SCID). (0' aiea et al.，2002, Cell, 109 (suppl. ) :S121-S131)。基于其在调节淋己细胞中的作用， 祀向JAK3和JAK3介导的通路已被用于治疗免疫抑制适应症（例如，移植排斥和类风湿性 关节炎）炬 aslund et al., 2005, Arthritis&Rheumatism 52:2686-2692 ;Qiangelian et al.,2003,Science 302:875-878)〇
[0011] TYK2与IFN-a，比-6,比-10和比-12信号转导相关。生物化学研究和基因敲除 小鼠掲示了 TYK2在免疫方面的重要作用。TYK2缺陷小鼠能生长繁殖，但表现出多种免疫 缺陷，最主要是对感染的高敏感性和有缺陷的肿瘤监视。相反的，抑制TYK2可提高抵抗 过敏、自体免疫和炎性疾病的能力。特别地，祀向TYK2似乎成为治疗IL-12-，IL-23-或 I型IFN-介导的疾病的创新策略。所述疾病包括但不限于类风湿性关节炎，多发性硬化 症，狼疮，银屑病，银屑病性关节炎，炎症性肠病，葡萄膜炎，结节病，和癌症（化aw, M. et al, Proc.化1:1. Acad. Sci. USA, 2003, 100, 11594-11599 ;0rtmann, R. A. , and 化evach, E. M. Clin. Immunol, 2001, 98, 109-118 ; Wat ford et al, Immunol. Rev. , 2004, 202 :139). [''Janus Kinase (JAK)Inhibitors in Rheumatoid Arthritis. " Current Rheumatology Reviews, 2011, 7, 306-312] 〇
[0012] 欧洲委员会最近批准了祀向比-12和IL-23细胞因子共有的p40亚单位的 完全人源单克隆抗体扣stekinumab)，用于治疗中度至重度斑块状银屑病（Krueger et al2007, N. Engl. J. Med. 356 : 580-92 ；Reich et al. , 2009, Nat. Rev. Drug Discov. 8:355-356)。此外，祀向IL-12和IL-23通路的抗体进行了用于治疗克罗恩病的临 床试验（Mannon et al. , 2004, N. E；ngl. J. Med. 351:2069-79)。
[0013] 调节失常时，JAK-介导的响应能够正向或负向地影响细胞，分别导致过度活化恶 性肿瘤，或者免疫和造血缺陷，该暗示了 JAK激酶抑制剂的实用性。JAK/STAT信号通路牵涉 到许多增殖和癌症相关过程，包括细胞周期进程，调亡，血管生成，浸润，转移和免疫系统逃 避化 aura et 31.,化1:脚6 Clinical Practice Oncology, 2005, 2 (6), 315-324 ;Verna et al., Cancer and Metastasis Reviews, 2003, 22, 423-434)。此外，JAK/STAT 信号通路对造 血干细胞的生成和分化，促炎和抗炎双重调节，W及免疫应答有重要作用（O'Sullivan et al. , Molecular Immunology 2007, 44:2497)〇
[0014] 因此，JAK/STAT通路，特别是JAK