一类新型sglt2抑制剂化合物及其药物组合物的利记博彩app
【技术领域】
[0001] 本发明设及一种通式（I)和通式（II)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其易 水解的前药醋或其异构体，W及含有该化合物的药物组合物，W及其作为治疗制剂特别是 作为钢-葡萄糖协同转运蛋白S化T2抑制剂的用途。
【背景技术】
[0002] 糖尿病（di油etes)是一种W膜岛素分泌缺陷和（或）膜岛素作用不足所致的W 高血糖为特征的代谢素乱综合征。长期的高血糖对许多器官有损害，致使功能障碍，并产生 严重的并发症，如糖尿病视网膜病变、糖尿病肾病、糖尿病神经病变等。糖尿病可分为膜岛 素依赖型1型和非膜岛素依赖型2型两种类型，其中2型糖尿病最为常见，占糖尿病患者的 90% W上。糖尿病已成为全球非传染病类最具流行性的疾病。2013年11月14日国际糖尿 病联盟（International Di油etes Federation, 10巧发布的数据显不，2013年全球20岁~ 79岁成年人的糖尿病患病率为8. 3%，患病人数达3. 82亿，全球共有510万人死于与糖尿 病相关的疾病。中国2013年糖尿病的患病人数为9840万，居全球首位；到2035年，中国的 糖尿病患病人数预计将达到1. 43亿。另外，据IDF统计，2013年全球用于糖尿病的总开支 高达5480亿美元，占全世界医疗保健开支总数的11 %，到2035年，该一数字将超过6273亿 美元。因此，糖尿病患者人数的不断上升和用于治疗糖尿病的巨额开支已经给人们带来巨 大的经济和生活负担。
[0003] 由于糖尿病复杂的发病过程使人类至今尚未找到根治的方法，许多患者需 终生接受治疗。目前常用的抗糖尿病化学药物按作用机理分类主要有：横酷脈类 (Sulfonylureas)、双脈类任iguanides)、a-葡萄糖巧酶抑制剂（AGIs)、唾挫烧二酬 类（TZD)、二肤基肤酶4抑制剂值PP-4)等。目前该些常用的降糖药物具有一些不可避 免的毒副作用。横酷脈类药物的主要副作用是引起低血糖。双脈类药物的主要副作用 是乳酸性酸中毒，还可引起对肝脏和肾脏的损害，W及出现包括食欲下降、恶屯、、呕吐、腹 胀、腹泻、口干和口苦等消化道不良反应。a-葡萄糖巧酶抑制剂主要表现为胃肠道的 副作用，如腹部不适、胀气、排气等。唾挫烧二酬类药物可引起肝功能异常、水肿、体重增 加、轻中度的贫血（Farhad M.化san,Mazen Als址li, John E.Gerich.SGLT2 inhibitors in the treatment of type 2 diabetes[J].Diabetes Research and Clinical Practice, 2014, 104(3) : 297-322)。因此，为越来越多的糖尿病患者提供更加有效且毒副作 用小的治疗药物，已成为学术界、医药学界、工业界共同关注和期待解决的重大课题。
[0004] 随着对糖尿病病理生理机制的深入认识，针对不同病理生理环节的药物开发越来 越多。钢-葡萄糖协同转运蛋白-2(sodium-glucose co-transporter 2，S化T-2)抑制剂 是目前开发的一种新的、有效的降糖药。S化T2只分布在肾近曲小管的S1段，它是一种低 亲合力、高容量的载体蛋白，被过滤到肾小球中超过90 %的葡萄糖在SGLT2的活化下被吸 收，所W抑制SGLT-2的活性，能阻断近曲小管对葡萄糖的重吸收，进而降低体内血糖浓度， 达到治疗糖尿病的目的（Shuo 化ang,化-Li Wang, Qun-Chao Wei,et al.Desi即，synthesis and biological activity of cyclohexane-bearing C-glucoside derivatives as SGLT2 inhibitors[J].Qiinese Qiemical Letters,2013,24(5)24:429-432)。近年来，已有数 个SGLT-2抑制剂上市或进入临床研究，如施贵宝公司研发的Dapagliflozin，强生公司研 发的Canagliflozin，礼来和勃林格公司研发的Empagliflozin，辉瑞和默克公司研发的 Ertugliflozin 等。
[0005] 临床研究数据表明，该一类药物可显著降低餐前和餐后的血糖水平，长期用 药可 W 减少葡萄糖毒性炬akris G. L. , Fonseca V. A.,化arma K. Wri曲t E. M. Renal sodium-glucose transport ；role in diabetes and Potential clinical implications^]. Ki化巧 Inf. ,2009, 75:1272-1277. )。S化T2 抑制剂与目前其他治疗 糖尿病的方法相比，发生低血糖的风险较低，而且不影响反调节激素（化ao E.C.，Hen巧 R. R. SGLT2 inhibition-a novel strategy for diabetes treatment[J]. Nat. Rev. Drug Diseovery. 2010, 9:551-559)。它通过尿液将葡萄糖排出体外，有利于体重的减少；有利于 钢离子的排出，该对改善高血压是很有利的。而且该一类药物具有普遍安全和良好的耐受 性等特点（张文斌，粪念，王永祥.肾脏SGLT2抑制剂：一种新型口服降糖药物[J].生 物科学进展，2010, 4U6) :453-456)。S化T2抑制剂还可W与其他抗糖尿病药物联合使用， 对糖尿病的治疗起到辅助和协同的作用。进一步研究开发更为有效的新型SGLT2抑制剂具 有很好的前景和市场需求。
【发明内容】
[0006] 本发明提供了包含对钢-葡萄糖协同转运蛋白S化T2具有抑制作用的化合 物。本发明也提供了药物组合物，W及独立地或与其它治疗剂组合使用该些化合物治疗 受SGLT2抑制作用影响的疾病和病症的方法，如；1型糖尿病，2型糖尿病，高尿糖症，糖 尿病并发症，膜岛素抵抗（insulin resistance),代谢综合征狂综合征），高膜岛素血症 (hyperinsulinemia)，高血压，高尿酸血症化yperuricemia)，肥胖症，水肿，脂肪代谢异常 (dyslipidemia)，慢性屯、力衰竭和动脉粥样硬化。
[0007] 本发明的特征是具有通式（I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的 前药醋或其异构体：
[000引通式（I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的前药醋或其异构体：
[0009]
【主权项】
1. 通式（I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的前药酯或其异构体：
其中， R'、R" 独立地选自 H、-OH、-OCH3或-OCH 2CH3; Y选自CH或N ; Z 为 CH; R1、R2独立地选自H、卤素、-OH、-CN、C卜4烷基、C卜 4取代烷基、C卜4烷氧基、C卜4取代烷氧 基、(^_4烧硫基或C i