用于治疗糖尿病的咪唑并吡啶衍生物的利记博彩app
【专利说明】用于治疗糖尿病的咪唑并吡啶衍生物
[0001] 发明描述
[0002] 本发明涉及用于治疗与代谢综合征相关的病症的咪唑并吡啶衍生物，特别是治疗 或预防糖尿病。
[0003] 糖尿病是通常具有某些特征的异质组疾病：高血糖症、胰腺3细胞的功能性和定 量异常、组织胰岛素抗性和长期并发症发展的风险增加，特别是心血管并发症。
[0004] II型糖尿病已成为公众健康的主要问题。在大多数工业化国家，其患病率急剧增 加，尤其是在经济完全发展的国家。目前，这种疾病可以被称为一种流行病，导致大量并发 症，尤其可能成为因肾功能衰竭、心肌梗死或心血管中风造成的非常无效化或者甚至是致 命的。
[0005] 关于糖尿病的几组数字（WHO数据）：
[0006] ?全球有超过2. 2亿人患糖尿病。
[0007] ?糖尿病使中风风险高3倍。
[0008] ?在西方国家，糖尿病是眼盲和肾衰竭的第一原因。
[0009] ?据估计，糖尿病在2005年已造成110万人死亡。
[0010] ?据WHO预测，糖尿病造成的死亡人数在2005年至2030年间将翻一番。
[0011] 在法国，糖尿病的护理和治疗是国家医疗保险预算的重大负担。考虑到世界上糖 尿病患者数量从现在到2030年惊人的数字，许多制药和生物技术公司在代谢领域的R&D方 面强烈投资，特别是II型糖尿病，以在市场上投放新药物替代品。
[0012] 目前，II型糖尿病的未治疗能够在24小时内重新建立正常的血糖平衡，并且不是 没有继发效应。没有考虑到疾病的完整病症，仅着眼于校正一种或其他的不足。最近，已经 投放市场的抗糖尿病药与预先存在的治疗观察到的相比，在血糖控制方面没有显示出任何 较大的改进，并且引起不希望的继发效应，这使得对新的潜在治疗仍存在空间。
[0013] 因此，需要一种用于治疗或预防糖尿病或其并发症和/或相关病症的的新型分 子，有利的是II型糖尿病。
[0014] 本发明人惊奇地发现，某些咪唑并吡啶衍生物对葡萄糖的肝生产具有抑制活性， 对胰岛素响应于葡萄糖的分泌具有活性，尤其是可以在有需要的患者中用作药物用途的产 品，特别是用于预防和/或治疗糖尿病和其并发症和/或相关病症（肥胖、高血压等），有利 的是II型糖尿病。
[0015] 发明详细描述
[0016] 因此，本发明涉及以下通式I的咪唑并吡啶衍生物：
[0017]
[0018]其中：
【主权项】
1. 一种以下通式I的咪唑并吡啶衍生物： 其中：
Y代表氧或硫原子，基团so, SO2* -NR 19,其中R19代表氢原子或C ^C6烷基； R1，Ra，Rb和Rl皮此独立地代表氢原子；齒原子；用-OH基团任选地取代的C「(： 6烷 基；-OH基团；-0(C1-C6烷基） ；-0(C「C6烷基）0(C「C6烷基）;-CN基团 ；-NR4R5基团，其中R4 和R5彼此独立地代表氢原子或C「C6烷基；或-(C「C6烷基）NR 6R7基团，其中R6和R7彼此独 立地代表氢原子或C 1-C6烷基； R2代表 -氢原子； -用-OH基团取代的C1-C6烷基； -(C1-C6烷基）COOR8基团，其中R8代表氢原子或C「C 6烷基，所述烷基可以用-NH2或-OH 基团取代； -(C1-C6烷基）CONHR9基团，其中R9代表-OH基团K 1-C6烷基；-(KC1-C6烷基）;芳基；杂 芳基；-(C = NH)NHCOO(C1-C6烷基）；-(C = NH)NH2基团或-(C1-C6烷基）NR iqR11基团，其中 Rltl和R 11彼此独立地代表C ^C6烷基； -(C1-C6烷基）CO吗啉基团； -C ( = 0) R12基团，其中R 12代表-0 (C ^C6烷基）；用-OH基团任选地取代的C ^C6烷基； 吗啉基团；NH-芳基，其中所述芳基用-COOH或-COO (C1-C6烷基）任选地取代；或-NR13R14基 团，其中R 13和R 14彼此独立地代表C ^C6烷基； -(C1-C6烷基）芳基，其中所述芳基用-CN、COOH或-COO (C ^C6烷基）任选地取代； -(C1-C6烷基）杂芳基； -芳基，有利的是苯基，其中所述芳基用选自以下的一个或多个基团任选地取 代：-C00H，-COO (C1-C6烷基），用-OH 取代的 C「C6烷基，-CN，-C0NH0H，-NHSO 2 (C1-C6烷基） 或-CONH- (C1-C6烷基）NR 15R16,其中R15和R 16彼此独立地代表C rC6烷基； -杂芳基； -可以任选地包含不饱和度的杂环基团； -3~6兀的内酯基团，用一个或多个C1-C6烷基任选地取代的； -或-SO2 (C1-C6烷基）； R3代表芳基，有利的是苯基，或杂芳基，其中所述芳基用选自以下的一个或多个基团 任选地取代^C1-C6烷基，其中所述烷基用一个或多个卤原子任选地取代，有利的是F，或 用-CN取代；卤原子，有利的是F，-O (C1-C6烷基），其中所述烷基用一个或多个卤原子任选 地取代，有利的是F ;-CN ;-OH ;-N02;-C00H ;NR 17R18,其中R17和R 18彼此独立地代表C「(^烷 基；或-NHCO-(C1-C6烷基）； 或者其对映体、非对映异构体、水合物、溶剂化物、互变异构体、外消旋混合物或药学上 可接受的盐。
2. 根据权利要求1所述的咪唑并吡啶衍生物，其特征在于，Y代表氧或硫原子或-NH 或-NMe基团，有利的是氧原子。
3. 根据权利要求1或2中任一项所述的咪唑并吡啶衍生物，其特征在于，R S Ra，Rb和Rε 代表氢原子。
4. 根据权利要求1~3中任一项所述的咪唑并吡啶衍生物的，其特征在于，R2代表 -(C1-C6烷基）COOR8基团，其中R8代表氢原子或C 1-C6烷基； -(C1-C6烷基）CONHR 9基团，其中R 9代表-OH基团；-0 (C「C6烷基）；或-(C「C6烷基） NRiqR11基团，其中R 1(1和R 11彼此独立地代表C「C6烷基； -芳基，有利的是苯基，其中所述芳基用选自以下的一个或多个基团任选地取 代：-C00H，-COO ((：「(：6烷基），-C0NH0H，或-CONH- (C「C6烷基）NR 15R16,其中 R15和 R 16彼此独 立地代表C1-C6烷基；或 -C0NH芳基，用-COOH或-COO (C1-C6烷基）任选地取代。
5. 根据权利要求4所述的咪唑并吡啶衍生物，其特征在于，R2代表-(C ^C6烷基）COOH 基团，有利的是-CH2COOH。
6. 根据权利要求1~5中任一项所述的咪唑并吡啶衍生物，其特征在于，R 3代表芳基， 有利的是苯基，用选自以下的一个或多个基团任选地取代：_ (C1-C6烷基），其中所述烷基用 一个或多个卤原子任选地取代，有利的是F ;卤原子，有利的是F，-0 (C1-C6烷基），其中所述 烷基用一个或多个卤原子任选地取代，有利的是F ;-CN ;或-NO2。
7. 根据权利要求6所述的咪唑并吡啶衍生物，其特征在于，R 3代表用选自以下的一个 或多个基团取代的苯基：用一个或多个卤原子取代的-(C1-C 6烷基），有利的是F ;卤原子， 有利的是F，-(KC1-C6烷基），其中所述烷基用一个或多个卤原子取代，有利的是F ;或-CN。
8. 根据权利要求1~7中任一项所述的咪唑并吡啶衍生物，其特征在于，其选自以下化 合物： 2-(( (3-((3-(二氟甲基）苯基）乙炔基）咪唑并[l，2_a]批陡-2-基）甲基）氨基） 乙酸（68); 2-((3-((2-氟苯基）乙炔基）咪唑并[1，2-&]吡啶-2-基）甲氧基）乙酸（42); 2- ((3- ((3-(二氟甲氧基）苯基）乙炔基）咪唑并[1，2_a]批陡-2-基）甲氧基）乙 酸（35); 2- ((3- ((3-(二氟甲氧基）苯基）乙炔基）咪唑并[1，2_a]批陡_2_基）甲氧基）乙 酸（29); 2-((3-((3-(三氟甲基）苯基）乙炔基）咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基）甲氧基）苯甲 酸（89); 2-((3-((3-(三氟甲基）苯基）乙炔基）咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基）甲氧基）乙酸 钠（51); 2-((3-((3, 4-二氟苯基）乙炔基）咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基）甲氧基）乙酸（38); 2_ ((3-((3-氰基苯基）乙炔基）咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基）甲氧基）乙酸（27); 2_ ((3-((3-氟-4-(三氟甲氧基）苯基）乙炔基）咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基）甲氧 基）乙酸（39); 2-((3-((3-氟苯基）乙炔基）咪唑并[1，2-&]吡啶-2-基）甲氧基）乙酸（40); 2-((3-((3-甲氧基苯基）乙炔基）咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基）甲氧基）乙酸（30); 2-((3-((4-(三氟甲氧基）苯基）乙炔基）咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基）甲氧基）乙 酸（32); 2_ ((3-((4-氟苯基）乙炔基）咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基）甲氧基）乙酸（44); 2_ ((3-((4-氟苯基）乙炔基）咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基）甲氧基）苯甲酸（88); 2_ ((3-((4-氟苯基）乙炔基）咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基）甲氧基）-N-羟基乙酰胺 (59)； 2-((3-((4-氟苯基）乙炔基）咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基）甲氧基）-N-羟基苯甲酰 胺（96); 2-((3-((4-硝基苯基）乙炔基）咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基）甲氧基）乙酸钠（48); 2-((3-(苯基乙炔基）咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基）甲氧基）乙酸钠（45); 2- ((3-(苯基乙炔基）咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基）甲氧基）苯甲酸钠（92); 2_ ((3-(P-甲苯基乙炔基）咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基）甲氧基）乙酸钠（47); 2_ (甲基（(3-((3-(三氟甲基）苯基）乙炔基）咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基）甲基） 氨基）乙酸（73); 3- (